神经系统退行性疾病的患病率随着人类寿命的持续增长和全球老年人口比例增大而不断增长,其中,阿尔兹海默症（AD）作为人类第一大神经系统退行性疾病,以渐进性记忆、语言、意识功能障碍以及性格变化等为主要症状,对老年人的社交、工作与生活造成了严重困扰,也给家庭和社会医疗体系带来沉重负担。自AD被发现和研究以来,研究者们对AD的发病机制提出了多种潜在的致病机制假说,但依据假说设计出的大多数的药物都只是针对单一的靶点来缓解AD症状,并不能根治,且会有严重的不良反应和耐药性,所以“治标又治本”的药物急需被进一步的开发与研究。为此,本文通过优化水杨酸色胺衍生物,以及对水杨酸色胺衍生物与氨基甲酸酯官能团进行合理的融合,设计合成多功能抗AD药物,通过一系列体内外AD模型对这些活性化合物进行了生物学评价。具体实验内容包括以下两部分:第一部分:本课题在实验室前期设计的水杨酸色胺衍生物基础上,在具有抗神经炎症作用与体内综合表现最好的母体化合物的基础上,合成了一系列新型N-水杨酸色胺衍生物,并对其进行了抗神经炎症与抑制Aβ沉积和行为学等的评价。其中L7能显著改善Aβ诱发的小鼠学习,记忆等认知障碍,降低脑内Aβ的沉积,改善神经细胞的调亡,并仍旧可以发挥较好的抗神经炎症作用,是一个非常有研究潜力的抗AD药物骨架。该化合物可能通过NLRP3-Caspase1-GSDMD轴干预Aβ诱导的焦亡,并通过线粒体凋亡途径改善神经元凋亡,进而来改善Aβ诱发的小鼠认知障碍。第二部分:在上部分工作的基础上,考虑到胆碱酯酶水平的调节在治疗AD中起着至关重要的作用,所以我们将具有调节胆碱酯酶活性的氨基甲酸酯片段与水杨酸色胺衍生物拼合,合成出了一系列氨基甲酸酯类水杨酸色胺衍生物,活性实验发现1g具有AChE/BChE双重可逆抑制作用。在小胶质细胞与海马神经元细胞上的细胞毒性实验中发现,化合物1g的细胞毒性很微弱。进一步的体内急毒与药代动力学,以及血脑屏障通透性实验中,化合物1g均表现较好。同时,也通过行为学发现了该化合物对AD模型鼠认知障碍的显著改善,令人激动的是,它依然保留了母体化合物的抗神经炎症与抑制Aβ沉积的作用,是一个很有潜力的多功能的抗AD化合物,为今后该类多功能抗AD化合物的设计提供了基础。