研究背景原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤,手术切除的患者不到30%。肝动脉化疗栓塞(TACE)是不能手术切除HCC治疗中的一线治疗方法。但单纯的TACE治疗难以做到彻底灭活,常有癌细胞残留。吴沛宏等报道肝癌TACE的肿瘤完全坏死率只有20%-30%。目前研究表明,TACE术后病灶内的碘油沉积量与肿瘤坏死及生存率密切相关。但单纯TACE碘油难以沉积完全。Matsou等报道经TACE治疗的肿瘤碘油完全沉积率仅有10%。碘油化疗乳齐(?)(Chemotherapic Agents Lipiodol Emulsion, CALE)完全填充法是采用TACE联合经皮瘤内碘油化疗乳剂注入的方法,目的是将目标病灶被碘油填充完全,从而增加碘油完全沉积率,进而提高肿瘤完全灭活的效能。目的探讨CALE完全填充法治疗块状型原发性肝癌的方法及疗效,并讨论其临床应用价值。材料与方法2007年1月至2013年1月中42例块状型肝细胞癌患者被纳入本研究。42例患者,男40例,女2例。平均年龄55.1±13.0(27-76岁)。首次治疗前AFP<400μg/L的患者共20例,均有病理诊断为肝细胞癌,其余22例均符合临床诊断标准。伴有慢性乙型病毒性肝炎者35例,伴有慢性病型病毒性肝炎者1例；伴有肝硬化者23例,肝海绵状血管瘤1例,门静脉癌栓9例。巴塞罗那(BCLC)分期B期33例,C期9例；首次治疗前肝功能A级37例,B级5例；KPS评分90分40例,80分2例。CALE完全填充法的基本治疗过程：(1)、所有患者均先行肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗。(2)、TACE治疗后一月,结合CT扫描评估患者病灶是否碘油缺损。(3)、当患者CT明确碘油缺损时,首先行血管造影,明确是否可经TACE途径继续向肿瘤内填充CALE。当血管造影或TACE途径无法向肿瘤继续注药时改行经皮途径注药治疗。(4)、经皮瘤内CALE注药术继续向肿瘤碘油缺损区补药。如肿瘤碘油缺损较大,需多次注药的患者可于术后5-7天再次注药,直至目标病灶被CALE完全充填。从碘油完全填充率、病灶原位复发率、病灶灭活率、无进展生存期、总生存期4方面进行疗效评价。病灶碘油完全填充诊断标准：1、CT显示病灶边缘光滑、锐利,无锯齿样表现；2、病灶内无碘油沉积稀疏区或碘油缺损区。所有患者碘油沉积情况均根据患者术后1-2月CT检查评价。碘油完全填充率即成功完成碘油完全填充的病灶与总体病灶的比率。病灶完全灭活标准：1、肝动脉造影显示病灶内部或周边无肿瘤染色或CT显示病灶内部或周边无强化；2、随访病灶周边无肿瘤复发,如病灶以外的肝内复发考虑为另位复发。采用SPSS13.0软件进行统计学处理。计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。本研究生存分析的无进展生存期定义为从第一次介入治疗的第1天到肿瘤进展或死亡时间。总生存时间定义为从第一次介入治疗的第1天至患者死亡或末次随访时间。研究截止日期为2013年12月31日。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算中位生存时间(median survival time)。Cox回归模型单变量分析年龄、甲胎蛋白、有无肝硬化、肝功能、巴塞罗那分期、病灶大小、病灶位置、病灶形态、病灶边界、TACE术后碘油沉积情况、TACE术后行经皮瘤内注药原因、TACE次数、经皮瘤内注药次数等。对其中有统计学意义的变量进行多元Cox回归模型分析(以P<0.01入选模型)。以P<0.05为差异有统计学意义。结果一、病灶情况42例病人共计42个病灶,原病灶最大直径≤10cm共30例(71.4%),>10cm共12例(28.6%)。病灶形态类圆形者16例(38.1%),病灶不规则者26例(61.9%)。病灶位于肝右叶34例(81.0%),位于肝左叶6例(14.3%),肝尾状叶2例(4.8%)。门静脉侵犯共9例(21.4%)。二、TACE及经皮瘤内注药情况所有患者针对目标病灶均先行TACE治疗平均2.38±0.9次,小于等于2次者共27例(64.3%),大于2次者15例(35.7%)。所有患者不能继续行TACE的原因：1、未能发现供血动脉者共30例(71.4%)；2、供血动脉难以超选者6例(14.3%)；3、经血管注药碘油沉积不良者6例(14.3%)。经TACE术后病灶碘油沉积情况：Ⅰ型：碘油缺损面积小于10%者共10例(23.8%)；Ⅱ型：碘油缺损面积小于50%者共24例(57.1%)；Ⅲ型：碘油缺损面积大于50%者共8例(19.0%)。42例患者平均经皮穿刺注药1.88±0.8次,小于等于2次者共31例(73.8%),大于2次者11例(26.2%)。42例患者平均介入治疗次数(即TACE次数及经皮瘤内注药次数)为4.26±1.19次,最少2次,最多7次,小于等于4次者共24例(57.1%),大于4次者18例(42.9%)。本组42例患者经TACE途径注入CALE量平均为41.8±7.3ml。每例患者经TACE途径注入CALE量占每例患者总治疗注入CALE量为61.2%-90.5%,平均为69.7%。42例患者经经皮瘤内注药途径注入CALE量平均为27.3±6.6ml。每例患者经TACE途径注入CALE量占每例患者总治疗注入CALE量为9.5%-38.8%,平均为30.3%。本组资料显示病灶内碘油的存积量,TACE是主要的途径,约占69.7%。三、疗效评价3.1碘油填充完成情况本组42例患者经TACE联合经皮瘤内碘油化疗乳剂注入术将目标病灶填充完全者共35例,7个病灶未完全注满碘油,成功率为83.3%。7例患者中病灶直径大于10cm者5例,小于等于10cm者2例,其差异有统计学意义(p=0.014),表明病灶直径大于10cm比小于10cm更难以填充完全。3.2目标病灶原位肿瘤复发情况本组42个目标病灶,平均随访39个月。截止到本研究随访终点,目标病灶发生肿瘤原位复发者共6例(14.3%),其中病灶碘油完全填充者1例(2.9%),病灶碘油未完全填充者5例(71.4%),其差异有统计学意义(p<0.01)。病灶直径>10cm者5例(41.7%),≤10cm者1例(3.3%),其差异有统计学意义(p=0.005)。表明目标病灶原位复发与碘油是否填充完全及肿瘤直径有关。3.3目标病灶完全坏死情况本组42个目标病灶完全灭活36例(85.7%),病灶直径>10cm者7例灭活(58.3%),≤10cm者29例灭活(96.7%),其差异有统计学意义(p=0.005)；病灶碘油完全填充者34例灭活(97.1%),病灶碘油未完全填充者2例灭活(28.6%),其差异有统计学意义(p<0.01)。TACE术后碘油沉积Ⅰ型者10例灭活(100%),Ⅱ型者21例灭活(87.5%),Ⅲ型者5例灭活(62.5%),其差异无统计学意义(p=0.072)上述说明碘油完全填充法灭活效能与肿瘤直径及碘油是否填充完全有关,与TACE术后碘油沉积情况无关。3.4患者肿瘤无进展生存期及肿瘤进展情况截止至本研究终点,42例患者中33例发生了终点事件,即肿瘤复发或转移。其中复发6例,转移23例。35例碘油完全填充患者中1例患者随访2年后病灶复发。7例未完全填充患者中5例可见肿瘤复发。42例患者中发生肿瘤转移者共27例,其中伴有肝内转移者20例,肝内肿瘤无进展而仅出现全身其他器官转移7例。9例患者肿瘤控制良好,但1例死于消化道出血。本组42例患者肿瘤无进展生存时间为26个月(20.8～31.9个月)。其1年、2年及3年的肿瘤无进展生存率分别为64.3%、57.0%及33.3%。3.5生存曲线的分析截止至本研究终点,42例患者中30例发生了终点事件,即30例死亡。其中28例死于肿瘤进展,1例死于肝移植,1例死于消化道出血。仍有12例患者存活,其中有4例患者肿瘤进展,另8例患者肿瘤控制良好,现继续随访中。本组42例患者中位生存时间为46个月(32.2-59.8个月)。其1年、2年及3年生存率分别为88.1%、69.0%及53.8%。3.6患者生存结局的影响因素的Cox比例风险回归分析将记录的12项临床资料(年龄、BCLC分期、肝硬化背景、病灶直径、病灶形态、病灶位置、TACE次数、经皮注药前血管造影情况、TACE术后碘油沉积情况、经皮瘤内注药次数,经皮注药药物有无弥散至病灶外及病灶内碘油有无完全填充)分别作为协变量,以生存时间为应变量,先作Cox回归模型单变量分析,结果显示3项临床资料为有统计学意义的协变量,分别为BCLC分期(P=0.048)、病灶直径(P=0.024)和病灶内碘油有无完全填充(P=0.03)。再将上述3个有统计学意义的3个因素作为协变量,以生存时间为应变量,作多元Cox回归模型分析,结果仍提示3个因素有显著差异,BCLC分期(P=0.010,RR=4.780)、病灶内碘油是否完全填充(P=0.019,RR=4.532)和病灶直径(P=0.042,RR=0.325)。综上所述,对于BCLC分期分期越高、碘油沉积不满者及病灶直径大于10cm者死亡风险大。3.6经皮穿刺注药副作用及并发症情况本组针对42个病灶共行100例次TACE治疗。其中93例次术后出现体温升高(93%)。47例次出现恶心,呕吐等胃肠反应(47%),83例次出现肝区疼痛(83%),91例次出现肝功能一过性损伤(100%)。所有症状均比较轻,可自行缓解。术后1周内经护肝等内科治疗后患者血常规和肝肾功能均在正常范围之内。本组针对42个病灶共行79例次经皮注药治疗。其中56例次出现体温升高(70.9%)。10例次出现恶心,呕吐等胃肠反应(12.7%)。16例次出现穿刺部位疼痛(20.1%)。所有症状均比较轻,可自行缓解。术后1周内血常规和肝肾功能变化均在正常范围之内。本组无1例并发症。结论1、本研究提出的CALE完全填充法目的是将目标病灶被CALE完全填充。其基本治疗过程是：1)、所有患者均先行TACE治疗。2)、TACE或多次TACE后,CT显示有明确碘油缺损时,而不能再次通过TACE途径继续向肿瘤内补药。行经皮注药术继续向肿瘤碘油缺损区补药,直至目标病灶被CALE完全充填。2、通过回顾42例行CALE完全填充法治疗的块状型原发性肝癌患者,笔者认为：CALE完全填充法治疗块状型原发性肝癌的完全填充成功率高,可提高肿瘤碘油完全沉积率,进而提高肿瘤灭活率,延长患者生存期。特别适合于肿瘤直径小于10cm的患者。3、本组42例患者无1例并发症,表明CALE完全填充法具有良好的安全性。且本法成功灭活了近膈顶及大血管旁的病灶,适用范围较广。