作为重要粮食作物的水稻,一直饱受着病害的侵袭。稻瘟病为水稻的三大病害之首。在中国,稻田每年的发病面积都达数百万公顷,水稻产量损失达几十万吨。无论是化学药剂防治,还是抗病品种选育,抑或是田间栽培管理,其目的都是防治病害,减少损失。其中化学防治具有高效迅速、经济方便的特点,是目前防治稻瘟病的各种手段中最主要的,也是最为有效的方法。甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)是甾醇生物合成过程中的一个酶。甾醇是真菌生物质膜的组成部分。甾醇的缺乏则会直接导致真菌的生物膜结构和功能消失。基于CYP51在真菌中扮演的重要角色,已成为药物分子作用的一个重要靶标。小柱孢酮脱水酶(SD)和三羟基萘还原酶(3HNR)是黑色素生物合成过程中的起到重要作用的两个酶。黑色素的主要功能是帮助稻瘟菌入侵宿主细胞,阻断其黑色素产生途径,也就阻止了稻瘟菌对作物的侵害。基于结构的药物分子设计是以靶酶为中心,找寻对靶酶具有高亲和力、高选择性的药物分子的过程。像生命这样一个复杂的体系,单一的靶标药物并不能彻底而有效地防治多因素的病害。而从多角度进行针对性的防控,则在一定程度上可以克服单一靶标药物的这种局限性。本论文即是以稻瘟菌的CYP51、SD、3HNR这三个重要的酶作为靶标,基于对这三种酶的活性空腔结构特点,进行药物分子设计与合成。首先对暂时还没有晶体结构报道的稻瘟菌CYP51进行了同源模建,并获得了一个较为合理的稻瘟菌CYP51蛋白质三维结构。对稻瘟菌CYP51、SD、3HNR的蛋白结构特点进行了分析,了解了各自活性空腔的基本情况。然后采用计算机辅助药物设计的方法,运用了“一剂双靶”的设计策略进行小分子化合物的虚拟筛选。对筛选返回的命中结果进行逐一分析,最终选定了四个苗头化合物,确立了四类化合物的分子骨架基本结构:杂环酰胺骨架、三唑查尔酮骨架、苯并噻(噁)唑骨架、硝基苯乙烯骨架。基于具有杂环酰胺骨架的苗头化合物,合成了一系列在酰胺键上链接不同杂环(吡啶、嘧啶、三唑)、苯环上在不同位置取代的卤素、以及在酰胺结构上添加不同大小的疏水侧链的一系列杂环酰胺类化合物。测试了这些化合物对于稻瘟菌的菌体活性的影响。并基于测试结果进行了初步的构效关系研究。基于具有三唑查尔酮骨架的苗头化合物,则重点考察了同一位置的不同取代基(卤素、氰基、羟基、甲氧基、烃基)对稻瘟菌的菌体活性所带来的影响。并尝试从分子对接的角度来解释活性参差的原因。基于具有苯并噻(噁)唑骨架的苗头化合物,也尝试进行了一些改造,合成了一些连接不同取代苯环(三唑基苯、酚和硫酚)和杂环(咪唑、吡唑以及取代吡唑、1,2，3-三唑、1,2,4三唑、氨基-1,2,4-三唑、吡啶)的化合物,并测试了它们在稻瘟菌上的菌体活性。基于具有硝基苯乙烯骨架的苗头化合物,针对苯环进行了多种取代基种类的变换、取代基位置的变换、在双键位置引入卤素。合成了一系列化合物,并测试了所合成化合物对稻瘟菌的菌体活性和3HNR的抑制作用。通过分子模拟等手段结合活性数据初步了解了此类化合物与稻瘟菌及其靶酶的构效关系。同时也幸运地获得了几个在菌体和酶体都表现出较好抑制效果的化合物。尤其是具有2-溴-2-硝基乙烯基苯结构的化合物,其中活性最好的化合物633对稻瘟菌的EC50为9.5 ppm,已经接近商品化抑制剂烯唑醇(EC50=1.5 ppm)。