糖尿病已成为日益严重的人类公共健康问题。糖尿病的发病的关键是胰岛p细胞数量下降及功能受损。目前现有的传统糖尿病治疗手段如糖尿病口服药物及胰岛素等并不能完全恢复胰岛β细胞数量及其功能,不能阻止其并发症及病程进展。因而有必要研究新的治疗手段以促进胰岛β细胞数目恢复及功能重建,从而根本上治愈糖尿病。近年来,间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)因其所具有的无限增殖能力、多向分化潜能、分泌多种活化因子,调节微环境,活化内源性祖细胞等特性而被广泛应用于多种疾病如神经系统、创伤修复、心血管疾病等。大量动物及人体研究发现,MSCs输注治疗能有效改善糖尿病患者的高血糖,明显恢复胰腺β细胞数量及其功能,但其机制却尚未被完全阐明。目前已有的研究认为其可能的机制有：MSCs通过内分泌效应促进胰腺干细胞分化为胰岛β细胞；MSCs直接转分化为胰岛β细胞；MSCs促进导管细胞及其他胰岛细胞如α细胞转分化为胰岛β细胞。我们之前的研究发现在2型糖尿病中MSCs治疗能通过促进胰岛再生及减轻外周胰岛素抵抗而发挥其抗糖尿病作用,在1型糖尿病中MSCs很可能通过分泌效应而促进β细胞原位再生而发挥其抗糖尿病作用。然而这种胰岛内新生的β细胞功能并不成熟,具体表现在其血糖并不能完全恢复至正常水平。特别是在1型糖尿病中,MSCs治疗后空腹血糖能迅速恢复至正常水平,但餐后血糖并不能完全恢复。因而有必要寻找新的治疗方式以增强MSCs治疗效果,并促进新生的p细胞进一步功能成熟,以达到更好的治疗效果。近年来研究发现一种肠促胰素--胰高血糖素样肽1 (Glucagon-like peptide 1,G1p-1),能以葡萄糖依赖的模式刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,抑制a细胞分泌胰高血糖素,刺激β细胞内胰岛素的合成,并能通过促进β细胞增殖,再生及抑制其凋亡对β细胞起保护作用。由于G1p-1半衰期极短,其长效类似物Exendin-4由于其相似的促胰岛素分泌及合成、β细胞保护及促再生作用而广泛引用。因而我们提出假设：如果将Exendin-4与MSCs复合治疗糖尿病能否促进胰岛β细胞的再生及其功能成熟?在本研究中,我们在链脲佐菌素(Strepozotocin, STZ)诱导的糖尿病大鼠模型中,分别给予同种异体的大鼠骨髓源间充质干细胞(Bone Marrow derived Mesenchymal Stem Cells, BM MSCs)输注和(或)Exendin-4治疗,观察胰岛β细胞的数量再生及其功能恢复情况。结果表明,Exendin-4与MSCs复合治疗能有效改善糖尿病大鼠的高血糖,促进胰岛内β细胞数量恢复及其功能成熟。其机制可能为MSCs促进胰岛内α细胞增生并向β细胞转分化从而促进β细胞数量恢复。Exendin-4则能进一步促进新生β细胞成熟相关标记物如PDX-1、MafA、GLP-1R, FoxOl等的表达,提高β细胞在葡萄糖刺激下的分泌胰岛素功能,从而促进其功能成熟。本研究为MSCs治疗糖尿病提供了新的理论支持,通过复合Exendin-4治疗能有效提高其促进胰岛再生的效率,将来有可能成为新的糖尿病治疗模式。