多拉菌素（Doramectin）是一种由阿维链霉菌（Streptomyces avermitilis）突变株合成的十六元大环内酯类抗生素,广泛应用于畜牧业中。目前,多拉菌素发酵水平低一直是制约该抗寄生虫药物成本和市场的瓶颈。本课题将通过ARTP诱变技术结合高通量筛选选育多拉菌素高产菌株,利用响应面设计优化发酵培养基,并对多拉菌素发酵工艺进行优化,使多拉菌素产量得到明显提升。（1）高通量选育多拉菌素高产菌株及其发酵代谢特性研究建立了适合于多拉菌素生产菌S.avermitilis突变株的ARTP诱变方法及高通量筛选技术,选育获得了高产菌株3D5。结果表明,3D5菌株具有良好的遗传稳定性,摇瓶发酵效价比出发菌株提高了 19.42%,达到了 439.50mg/L。在5L罐上的验证实验表明,该菌株具有较高的代谢活力,CER最大值达18.00 mmol/L/h,与出发菌株相比提升了 25.87%。产量达到531.93 mg/L,与出发菌（390.15 mg/L）相比提高了 36.34%;同时,具有较高的糖利用率,底物糖向产物的转化率提高了 10.30%。（2）高产菌3D5发酵培养基系统优化通过单因素考察和P-B实验筛选到了对多拉菌素发酵影响显著的培养基组分,进一步利用响应面设计模型优化得到了高产菌3D5最佳的发酵培养基组分配比。验证结果显示,优化培养基的摇瓶多拉菌素效价能够达到584.91±19.85 mg/L,与预测值（589.43 mg/L）基本一致。在5 L罐上产量最高达到了 671.64 mg/L,与初始培养基（509.32 mg/L）相比提高了 31.87%。发酵过程胞外代谢物检测结果表明,在优化培养基下发酵时胞外α-酮戊二酸、苹果酸浓度明显高于对照培养基,可能与胞内TCA循环增强提供了较多能量用于多拉菌素的合成有关。（3）多参数相关分析指导高产菌3D5发酵工艺优化首先在摇瓶中考察了前体环己甲酸钠添加浓度及添加时机对发酵的影响。结果显示在发酵48 h时添加浓度为0.40 g/L最有利于发酵单位提高;另外,与48 h添加0.40 g/L相比,0h与24 h添加会抑制产物合成。先后在摇瓶和5 L罐上研究了供氧及剪切对发酵过程的影响。结果显示,在摇瓶中菌体生长期有适当剪切以及产物合成期有较高的供氧均有利于多拉菌素的合成;在5 L罐中菌体生长期的转速控制在550 rpm,菌体有较强的细胞代谢活力和合成能力,多拉菌素产量最高达819.09 mg/L,与650 rpm条件下相比高了 22.14%。通过离线参数（菌体干重,糖耗和多拉菌素效价）和在线参数（发酵液pH,溶氧,转速,CER及OUR）相互结合分析的方法,对产物合成期（48～240 h）糖控制的不同pH水平下多拉菌素发酵特性曲线进行分析,发现pH控在7.00,多拉菌素产量最高达到了 800.46 mg/L,相对于pH控在6.50（390.42 mg/L）高了105.02%,相对于 pH=7.50（636.12mg/L）高了 25.83%。