论文部分内容阅读
NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物,在临床上涉及到多种疾病,例如肥胖症,痛风,阿尔茨海默型老年痴呆和一些自发性炎症等。研究报道病理或损伤相关分子模型可以引发炎症小体的激活。一旦被激活,NLRP3炎症小体会马上活化半胱氨酸蛋白酶Caspase-1,活化的Caspase-1随即开始剪切促炎症因子IL18和IL-1??的前体形式使其成熟并开始分泌参与相应的炎症反应。NLRP3炎症小体的激活本身是一种免疫监管行为,可以修复组织损伤,但是需要注意的是它的失调会引发严重的免疫疾病。因此在临床治疗上我们需要平衡炎症小体在自主防御,组织修复和超活化所引起的炎症疾病的关系。目前临床上的主要治疗手段是通过阻断IL-1??的活化来达到治疗目的。大量研究表明NLRP3炎症小体的激活最主要的三个因素是钾离子流,溶酶体蛋白酶泄漏和活性氧ROS的积累。而活性氧ROS最主要的来源来自线粒体,最近越来越多的文章证明了线粒体与NLRP3炎症小体活化之间的关系。线粒体自噬可以通过清除积累的损伤线粒体和过多的活性氧ROS来减缓炎症小体的活化。在这篇文章中,我们发现小鼠胚胎成纤维Jnk2基因缺陷型细胞存在过多的细胞自噬活性,这种活性消耗了过多的线粒体自噬转换蛋白p62。p62是装配线粒体自噬的必要蛋白。当Jnk2基因缺陷型细胞遭遇细胞压力或外界刺激时,过少的p62会导致其无法通过诱导线粒体自噬来清理损伤的线粒体,从而积累过多的损伤线粒体以及线粒体损伤积累产生的ROS,引发炎症小体的激活。在内毒素LPS诱导的败血病休克小鼠模型中,腹腔注射LPS会导致Jnk2基因缺陷型小鼠诱发过多的NLRP3炎症小体活性,分泌大量促炎症因子IL18和IL-1?从而导致其存活时间显著缩短。总的来说,我们的研究阐述了Jnk2可以通过对线粒体的质量控制来抑制炎症小体超活化的调控机制。在临床上,该调控机制可以为减轻NLRP3炎症小体活化引起的自身性炎症疾病提供潜在的药物靶点。