【摘 要】
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目的:纤维化是肝脏损伤后一种常见的适应性反应,在缺少有效干预的情况下可以导致不可逆的,甚至威胁生命的肝硬化和肝癌。在不同的损伤类型中,转化生长因子β(TGF-β)信号通路
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目的:纤维化是肝脏损伤后一种常见的适应性反应,在缺少有效干预的情况下可以导致不可逆的,甚至威胁生命的肝硬化和肝癌。在不同的损伤类型中,转化生长因子β(TGF-β)信号通路通过激活肝脏星状细胞(HSC)或门脉成纤维细胞(PF)从而促进肝脏纤维化。HSC通常被认为是大多数肝纤维化类型涉及的主要细胞,而PF则在胆汁淤积性损伤中起更重要的作用。肝脏纤维化发生的分子机制至今仍知之甚少。我们研究了心肌素相关转录因子A(MRTF-A)在这一过程中的作用。方法:分别在野生型(WT)和MRTF-A敲除(KO)小鼠中由胆管结扎手术(BDL)或硫代乙酰胺(TAA)腹腔注射诱导肝纤维化模型。用实时定量PCR(qPCR)、Western blot和免疫组化实验检测蛋白的mRNA和蛋白质水平。通过染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)检测蛋白质和 DNA 的结合情况。用小干扰RNA或者慢病毒携带的短链发卡RNA敲减内源蛋白质表达。结果:小鼠体内MRTF-A缺失能够改善由BDL或TAA诱导的肝脏纤维化。在HSC和PF中敲减MRTF-A能够减少由TGF-β诱导的促纤维化基因转录。TGF-β能够促进MRTF-A结合到促纤维化基因启动子上并促进MRTF-A和SMAD3的结合。敲减MRTF-A影响SMAD3和靶基因启动子的结合。在HSC或者PF中沉默MRTF-A可以减少促纤维化基因启动子上H3K4甲基化水平,从而使染色质更紧密。进一步研究显示,在TGF-β作用下,MRTF-A能够招募组蛋白甲基转移酶复合体(COMPASS,包括ASH2,WDR5和SET1)并与之相互作用。过表达COMPASS组分可以在MRTF-A敲除细胞内增强促纤维化基因的转录激活作用。而敲除复合体中某一成员则可以显著降低SMAD3的结合水平并下调PF或HSC的激活。结论:我们揭示了在PF和HSC内,TGF-β诱导促纤维化基因转录的表观遗传通路,为肝脏纤维化的治疗提供了新的可能。
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