癌症是世界上最致命的疾病之一。在我国,发病率和致死率仅次于心脑血管病。癌症的发生除遗传因素外,还涉及表观遗传修饰,包括DNA的甲基化和去甲基化、组蛋白的共价修饰。表观遗传调控通过相应的酶进行可逆修饰,其中研究比较深入的是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白乙酰化酶(HAT),它们相互协调共同调控组蛋白赖氨酸残基的乙酰化水平。多种实验结果表明,HDAC与癌症的产生与发展息息相关,其在许多肿瘤细胞中处于高表达的状态。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)通过多种机制抑制肿瘤发展,如抑制肿瘤细胞侵袭和迁移、抑制新生血管生成、调控基因表达、促进细胞凋亡等。这也激励我们继续开发相关HDACis抗癌药物。目前已经有五个以此为靶点研发的抗癌药物被批准上市,分别是SAHA、PXD101、LBH589、FK228和CS055,分别用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、多发性骨髓瘤(MM)或外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。香豆素是自然界中一类广泛存在的含氧杂环的芳香类天然产物,结构简单,具有抗病毒、降血糖、抗肿瘤、抗炎、抗菌等多种功效。本文以SAHA为模板设计合成了系列含香豆素结构的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂,共38个。其中包括系列A化合物12个,主要探究Linker区链长,最终确定n=7为最佳碳链数目。在此基础上进一步改造得到系列B化合物26个,主要对Cap区进行修饰。几乎全部化合物所表现出来的酶抑制活性均优于对照药物SAHA,甚至个别化合物可以达到SAHA的30-50倍,并通过多种生物学实验评估了其活性。其中包括酶活性测试、细胞活性测试、Western blot、细胞周期、细胞凋亡、分子对接等。Western blot实验表明,化合物以剂量依赖性的方式上调乙酰化组蛋白H3和H4的水平;划痕和克隆试验表明化合物表现出一定的抗转移和抗增殖活性;细胞周期和凋亡实验表明化合物可以使细胞停滞在G2/M期并促进细胞凋亡。最后,分子对接实验,简单评估了化合物与HDAC1的结合能力。综上所述,香豆素结构的引入是切实可行的,同时该系列化合物的设计合成与活性评价工作为我们后续继续探索高效低毒的HDACis提供了坚实的基础。