【摘 要】
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糖尿病神经病理性疼痛(diabetic neuropathic pain,DNP)是一种常见的糖尿病慢性并发症,临床上通常表现为自发痛、诱发痛、痛觉过敏等,严重影响了患者的生活质量,DNP的机制尚不清楚。肾上腺髓质素(adrenomedullin,AM)是近些年新发现的促痛介质,是一种由52个氨基酸组成的神经多肽,属于降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide
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糖尿病神经病理性疼痛(diabetic neuropathic pain,DNP)是一种常见的糖尿病慢性并发症,临床上通常表现为自发痛、诱发痛、痛觉过敏等,严重影响了患者的生活质量,DNP的机制尚不清楚。肾上腺髓质素(adrenomedullin,AM)是近些年新发现的促痛介质,是一种由52个氨基酸组成的神经多肽,属于降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)家族成员。我们实验室过去研究证实,AM分布于脊髓背角浅层以及背根神经节(DRG)的中、小神经元中,参与炎性痛和吗啡耐受以及由神经损伤造成的神经病理性痛。但对于AM在DNP中的作用研究较少。本研究通过在体构建大鼠糖尿病模型、检测大鼠行为变化、运用实时荧光定量PCR、蛋白质免疫印迹法(WB)和免疫荧光双标组织化学技术等,探讨AM参与糖尿病引起的大鼠神经病理性痛的作用及其机制。实验结果显示:(1)链脲佐菌素(STZ)诱发DNP过程中大鼠体重持续降低、血糖明显升高,机械缩足痛阈(MWT)和热缩足反射潜伏期(TWL)显著性降低,说明DNP模型建立成功;(2)STZ诱导DNP模型第28天,鞘内给予AM受体拮抗剂AM22-52后,大鼠痛觉超敏和痛觉过敏有所减轻,说明AM参与了糖尿病神经病理性疼痛的形成;(3)STZ诱导DNP模型第28天,大鼠外周DRG和脊髓中AM及受体CLR mRNA增多,表明AM通过受体介导DNP;(4)建模后第28天,大鼠鞘内施用AM22-52阻断AM受体后,能够抑制糖尿病诱发大鼠DRG中卫星胶质细胞的激活以及Nav1.7和nNOS蛋白表达的上调,AM与Nav1.7和nNOS在DRG神经元中有共表达;(5)STZ诱导DNP模型第28天,大鼠脊髓背角中小胶质细胞和星形胶质细胞被激活,炎性因子TNF-α和IL-1βmRNA及其蛋白表达上调;鞘内应用AM22-52阻断AM受体后,抑制了糖尿病诱发大鼠脊髓胶质细胞的激活及TNF-α和IL-1β蛋白表达的上调。以上研究结果表明DNP发生时DRG和脊髓背角AM增加,阻断AM受体信号传导可明显缓解DNP;AM通过调控DRG中卫星胶质细胞、nNOS、Nav1.7及脊髓背角胶质细胞参与DNP。
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