GSK-3β与多巴胺D1受体的相互作用及功能调控

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多巴胺(DA)作为中枢神经系统最主要的神经递质之一,几乎与脑内重要功能的各个方面密切相关,很多神经精神性疾病都与多巴胺功能异常相关,研究多巴胺受体信号调控的分子机制对全面了解多巴胺受体的功能有重要意义。糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,它在细胞内很多信号传导途径中发挥着不同的作用,与多种神经系统疾病的发生发展有密切联系。研究GSK-3β对多巴胺受体的调节作用不仅可以了解多巴胺受体的信号调控机制,同时可以为与之相关的神经精神性疾病的治疗提供新的思路。   本文主要探讨了GSK-3β与多巴胺受体的相互作用及功能调控。通过免疫共沉淀和荧光共振能量转移实验,我们发现D1受体和GSK-3β可以发生直接的相互作用,当GSK-3β与D1受体共同表达时,原本弥散分布于胞浆内的GSK-3β会与D1受体共定位于细胞膜上,刺激D1受体可以促使GSK-3β与D1受体共内化,进一步的研究发现抑制GSK-3β的活性会减少D1受体与GSK-3β的结合。[35S]GTPTS binding和cAMP含量检测证实抑制GSK-3β可以减少D1受体引起的G蛋白的活化及cAMP的生成。借助fluorescence-basedantibody feeding的方法研究受体的内化,结果显示抑制GSK-3β可以降低激动剂引起的D1受体的内化,其机制与β-arrestin蛋白的膜转移受阻有关。   我们在PCP处理的大鼠精神分裂症模型中发现,PCP会使大鼠前额叶皮层GSK-3β的活性下降,并减少D1受体与GSK-3β的结合,[35S]GTPγS binding实验显示PCP导致大鼠前额叶皮层中D1受体与G蛋白的偶联明显减少,提示精神分裂症中脑内D1受体功能低下与D1受体与GSK-3β的结合减少有关。   本文首次发现GSK-3β在D1受体功能调节中的重要作用及其分子机制,并发现精神分裂症中有关脑区D1受体功能减弱与GSK-3β对D1受体功能调节异常有关。这一工作不仅首次证明GSK-3β在D1受体功能调控中的作用,同时为多巴胺功能异常相关的神经精神性疾病的病理学研究提供新的思路。
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