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肿瘤细胞异常的代谢行为使其呈现不同于正常细胞的氧化还原微环境,主要表现为富含过氧化氢（H2O2）和谷胱甘肽（Glutathione,GSH）等特征。肿瘤组织特有的氧化还原微环境,不仅与肿瘤的发生发展密切相关,也赋予肿瘤自身具备对多种治疗手段易耐受的特性。基于肿瘤微环境富含H2O2的特征,借助于经典的芬顿/类芬顿反应开发出来的化学动力学疗法（Chemodynamic therapy,CDT）,是一类独具优势、特异性的新型肿瘤治疗技术。然而,肿瘤细胞内相对有限的H2O2和高浓度的抗氧化物质GSH,严重限制了CDT治疗效果。因此,通过调节肿瘤氧化还原微环境,将有助于提升CDT的治疗效果,对于推动CDT发展具有重要的学术意义和临床价值。基于此,本论文聚焦于调节肿瘤组织氧化还原微环境,设计制备了三种兼具肿瘤微环境响应和调节功能的新型纳米功能材料,初步实现了对乳腺癌肿瘤的高效CDT治疗。主要研究内容如下:1.功能化树枝状有机硅纳米颗粒调节细胞氧化还原微环境增强肿瘤化学动力学治疗研究。肿瘤细胞内有限的H2O2和以GSH为主的还原性物质,严重限制了CDT的治疗效果。基于此,本研究设计合成了DMON@Fe0/AT纳米颗粒,通过提升肿瘤细胞内H2O2浓度和清除细胞内GSH,达到增强CDT治疗效果的目的。当DMON@Fe0/AT被肿瘤细胞内吞后,在溶酶体酸性微环境中,进入酸性溶酶体中,释放Fe2+和氨基三唑（AT）,同时裸露富含二硫键（S-S）的树枝状有机硅（DMON）。AT通过抑制细胞内过氧化氢酶活性,促使胞内H2O2蓄积,为Fe2+介导的CDT反应提供充足的底物;同时,DMON的S-S键可有效清除细胞内GSH,削弱肿瘤细胞对H2O2的消耗以及氧化应激的抵抗,显著增强CDT治疗效果。值得一提的是,细胞内剧烈的CDT反应可以有效破坏线粒体,并降低膜铁转运蛋白1（FPN1）的表达,从而削弱线粒体对铁的利用和FPN1对铁的泵出,显著增加胞内可用于催化芬顿反应的游离铁离子浓度。以上三种效应叠加,显著增强了肿瘤CDT疗效。体外和活体实验均表明,相较于单独非晶铁纳米颗粒（Fe0）,DMON@Fe0/AT具有更高效的CDT治疗效果。该工作从调控肿瘤细胞氧化还原微环境和铁代谢双重角度,显著增强了肿瘤CDT疗效。2.铜-阿霉素包裹的过氧化钙纳米颗粒用于耐药肿瘤的治疗研究。在谷胱甘肽S-转移酶（GST）的协助下,化疗药物可与GSH的巯基偶联,形成GS-药物二元复合物,继而被细胞膜上ATP依赖的GS-X膜蛋白泵出,严重降低细胞内化疗药物浓度而产生耐药性;相比野生型肿瘤细胞,耐药肿瘤细胞可通过上调γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）的表达,提升细胞内GSH含量,导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性;同时,耐药肿瘤细胞内高含量的GSH,也为CDT的高效治疗带来巨大的挑战。基于此,本研究设计合成了聚乙二醇（PEG）修饰的铜-阿霉素包裹的过氧化钙（Ca O2@Cu-DOX@PEG,CCDP）纳米颗粒,可通过肿瘤细胞内激活的自促进级联反应（self-promoted cascade reaction,SPCR）,持续消耗GSH,并促使高效的CDT,达到了克服肿瘤耐药的目的。当CCDP被耐药肿瘤细胞内吞后,细胞内过表达的GSH可以解锁铜-阿霉素（CuDOX）的配位结构,释放Cu+和DOX;Ca O2纳米颗粒可以酸响应分解为H2O2和Ca2+;其中,Cu+可与H2O2发生类芬顿反应,产生高毒性的·OH。CCDP纳米颗粒在胞内降解反应过程中,不仅可以产生强烈的CDT治疗效果,同时可通过大量消耗胞内GSH,降低其与化疗药物DOX结合形成GS-DOX复合体而被细胞外排的耐药性,显著提升DOX对于耐药肿瘤细胞杀伤效果。肿瘤细胞和荷瘤鼠活体实验表明,CCDP纳米颗粒可以持续清除耐药肿瘤细胞中的GSH,抑制GS-DOX复合物的形成和泵出,不仅克服了肿瘤细胞经典的DOX耐药机制,同时也显著增强了肿瘤CDT疗效。本研究提出的利用GSH激活的SPCR策略,不仅可以实现对耐药肿瘤的高效治疗,也为提升CDT疗效和克服肿瘤耐药性提供了新的思路。3.基于绿原酸-铁纳米片的“自循环级联放大效应”增强肿瘤化学动力学疗法和免疫疗法的研究。肿瘤氧化还原微环境不仅制约着CDT疗效,也与肿瘤的免疫耐受密切相关。基于此,本研究设计合成了绿原酸-铁纳米片（CAFNSs）,可通过绿原酸的自氧化反应,选择性增强肿瘤CDT治疗和免疫治疗。CAFNSs被肿瘤细胞内吞后,在溶酶体酸性微环境中发生解离,分解释放绿原酸（CA）和Fe3+。其中,CA可通过自氧化反应,将肿瘤细胞内O2和过量O2.-转变为H2O2,继而与Fe3+发生芬顿反应,产生高氧化活性的·OH,显著提升CDT治疗效果,并诱导肿瘤细胞产生免疫原性死亡,从而促进细胞毒性T淋巴细胞的瘤内浸润。值得一提的是,CAFNSs可以通过提升肿瘤相关巨噬细胞内活性氧水平,促进肿瘤相关巨噬细胞向具有抗肿瘤功能的M1型分化,增强了巨噬细胞的吞噬能力和抗原呈递能力;通过与免疫检查点抑制剂anti-PD1联用,CAFNSs不仅表现出对原发肿瘤优异的杀伤作用,也对远端肿瘤的生长起到明显的抑制作用。本研究借助于绿原酸调控肿瘤氧化还原微环境,达到同时增强肿瘤CDT和免疫治疗的目的。