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背景:射血分数保留性心力衰竭(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)具有高发病率、再住院率和死亡率,且逐年升高,给社会和公民带来沉重的经济负担。然而目前HFpEF仍没有明确的改善预后的治疗药物,HFpEF的病理生理机制仍不明确。因此,深入探究其病理生理机制,找寻切实有效的改善预后以达最佳获益治疗药物成为当今心血管研究热点。在前期临床研究中,沙库巴曲缬沙坦(Sacubitril Valsartan,Sac/Val)能显著降低HFpEF患者的NT-proBNP,缩小左心房体积;与缬沙坦比较,Sac/Val有进一步降低HFpEF患者死亡率和心衰再住院率的趋势,并且在女性患者和射血分数在45-57%之间的两组人群中可显著降低患者死亡率和心衰再住院率。为探索Sac/Val对HFpEF作用的潜在机制,我们利用HFpEF模型大鼠,研究其对大鼠心脏和血管的治疗效果及分子机制。目的:评价Sac/Val对盐敏感大鼠(Dahl/SS)高盐饮食建立HFpEF模型大鼠心脏及血管内皮的功能影响,并探究其可能的作用机理。方法:选取7周龄的Dahl/SS雄性大鼠36只,通过高盐饮食12周诱发高血压至HFpEF,借由超声心动图评估心脏舒张功能来进行HFpEF模型的确立,并随机分组处理:高盐组(Saline,n=12),沙库巴曲缬沙坦治疗组(Sac/Val,n=12),缬沙坦组(Val,n=12)。正常对照组(Con,n=8)选用SS-Chr 13BN大鼠,给予0.3%钠饮食。共观察4周,23周龄时测量血压、心率、体重、心脏超声和侵入性血流动力学评估心脏舒张功能;处死大鼠后提取大鼠心、肺等组织并称重;进行颈动脉离体血管舒张功能实验评价内皮舒张功能。ELISA法检测血清NT-ProBNP水平。分别用HE染色、Masson染色评估心脏及血管病理变化和纤维化;免疫组化半定量评估Col1a1及Col3a1蛋白的表达。蛋白免疫印迹法检测大鼠心脏组织中Col1a1、Col3a1、TGFβ1/smad通路、金属蛋白酶系与其抑制因子的蛋白表达水平。RT-PCR检测mRNA水平Col1a1、Col3a1、TGFβ1/smad通路表达情况。结果:(1)12周高盐饮食过程中出现24只死亡及未成膜大鼠,通过心脏超声最终确认成功建模36只,将36只大鼠随机分入高盐组、沙库巴曲缬沙坦治疗组及缬沙坦组各12只。4周药物干预后,高盐组死亡6只,沙库巴曲缬沙坦治疗组死亡2只,缬沙坦组死亡3只,对照组无死亡大鼠,最终用于分析的实验鼠共25只,分别为:Sac/Val组10只、Val组9只、Saline组6只、Con组8只。(2)Sac/Val组、Val组、Saline组大鼠体重无明显统计学差异,且均小于Con组;4组的心率无明显差别;Sac/Val组的血压下降程度比Val组更加明显。(3)相较于Con组,Sac/Val组、Val组、Saline组左室/体重、左房/体重、(湿肺-干肺)重量/体重增加;Sac/Val组左室/体重、左房/体重、(湿肺-干肺)重量/体重均低于Val组、Saline组。(4)Sac/Val组比Val组、Saline组血清NT-ProBNP表达量降低。(5)23周龄时,通过超声心动图及血流动力学LVPWD-D、IVS-D、LVmass、E/A、E/E’、LA、LVEDP、Tau等舒张功能相关参数,Sac/Val组心脏舒张功能较Saline组有所改善,且好于Val组。4组在EF、FS、+dP/dt min等收缩功能相关参数无明显统计学差异。(6)HE染色及Masson染色提示Sac/Val组心脏及血管细胞结构紊乱程度、纤维化程度、心肌肥厚程度、血管厚度较轻于Val组、Saline组。(7)与Con组相比,免疫组化中Sac/Val组、Val组、Saline组大鼠心脏及血管组织Col1a1、Col3a1均高表达;Sac/Val组较Val组、Saline组低表达。(8)与Con组比,Sac/Val组、Val组、Saline组大鼠Western blot心脏组织中的Col1a1、Col3a1、TGFβ1、Smad3蛋白和MMP2/TIMP2比值高,smad7低表达。Sac/Val组明显逆转了这些蛋白水平的表达。结论:Sac/Val改善了射血分数保留性心力衰竭大鼠的心脏舒张功能及血管内皮功能。这种作用与Sac/Val改善心肌、血管纤维化以及抑制TGFβ1/smad信号通路相关。