经皮给药是继口服和注射之后的第三大给药方式,但是皮肤表面致密角质层的存在,限制了药物经皮传递的应用范围,将多数药物拒之门外,特别是亲水性药物或大分子药物。聚合物微针不仅具有足够的机械强度刺穿皮肤角质层,产生可逆的微管道,促进药物经皮传递,而且具有生物相容性好、容易制备、载药量简单可控可调等特点。聚合物微针介导药物经皮传递是当前经皮给药领域的研究热点之一。基于亲水性聚合物制备的可溶解聚合物微针,插入皮肤后,可以吸收皮肤组织液快速溶解,释放包封药物,提高病人的顺应性。然而,对疫苗、人类生长激素等药物要求在皮肤内缓慢释放,以达到更好治疗疗效的特点,需要设计一种缓慢释放药物的聚合物微针。透明质酸(HA)是皮肤的主要成分之一,是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的软组织填充材料,具有优异的生物相容性和体内可降解性。本文选用透明质酸作为聚合物微针主要基质,构建了两种不同释药行为的透明质酸微针,并研究其对药物释放的影响以及治疗效果。本论文的研究内容主要分为以下两个部分:1.5-氨基乙酰丙酸(ALA)是一种常用的光动力治疗剂,是光敏剂原卟啉IX(PPIX)的前体,经过线粒体系列转化之后变为PPIX,发挥光动力治疗效果。但是,ALA自身的亲水性、电位等物理化学性质导致其存在透皮能力弱,对皮下肿瘤治疗效果差的问题。针对此问题,本文利用聚合物微针探究其光动力治疗皮下肿瘤的效果。以HA为微针的基质材料,通过两次浇注法制备了针尖负载ALA的快速可溶解的HA微针贴剂。研究结果表明:两次浇注法可以将ALA药物集中分布在微针针尖当中,提高药物利用度,避免药物浪费。该HA微针具有足够的机械强度刺穿皮肤角质层,刺穿深度约200 μm,到达真皮层,促进药物经皮传递。同时,该HA微针插入皮肤后,亲水性的HA会快速吸收皮肤组织液而溶解,释放包封药物ALA。微针插入皮肤4min,微针溶解高度约占起始高度的75%。缩短微针作用时间,可提高病人的顺应性。从微针中释放的ALA会通过微针在肿瘤上方皮肤所产生的微管道进入体内,经线粒体转化为PPIX后,在近红外光的照射下,原位光动力治疗皮下肿瘤。该微针设计通过针尖载药的方式提高了 ALA的经皮渗透率和药物利用率,结合原位治疗,其对皮下肿瘤具有显著的光动力治疗效果,抑瘤率高达97%。值得一提的是,该微针作用皮肤无明显副作用,皮肤在微针作用之后具有良好的恢复性能。2.针对疫苗、人类生长激素等药物要求在皮肤内缓慢释放,以达到更好疗效的特点,同时提高病人的顺应性,本文提出了概念性的针尖交联可分离的HA缓释微针。首先,我们通过甲基丙烯酸酐的接枝改性,得到甲基丙烯酸透明质酸酯(Me-HA)。利用浇注法制备针尖负载Rh6G的HA分层微针,其中针尖基质为添加了光引发剂Irgacure2959(12959)和模型药物Rh 6G的Me-HA,基底基质为低分子量HA(Mw≈10 kDa),然后通过紫外光照交联,得到针尖负载Rh 6G的交联可分离的HA缓释微针。研究结果表明,浇注法可以将Rh6G药物集中分布在微针针尖当中,提高药物利用度,避免使用之后,药物残留在基底,造成药物浪费。同时,针尖负载Rh6G的交联可分离的HA缓释微针具有足够的机械强度刺穿皮肤角质层,体外力学测试结果表明,该微针针尖形变量达到200μm时,其承受的压力均大于0.44N/Needle,可有效刺穿皮肤角质层,促进药物经皮传递。同时,该微针针尖在水溶液浸泡2 min,水会快速润湿溶解针尖交联部分与基底未交联部分的衔接处,使得载药的交联针尖与未交联基底发生快速分离。分离的交联针尖在水中会继续吸收水分而溶胀,缓慢释放Rh6G,进而实现了对针尖交联可分离HA缓释微针的初步验证。本文基于HA设计的不同释药行为的HA微针,为聚合物微针介导药物经皮传递研究提供了新的思路。