【摘 要】
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CCR4(chemokine receptor 4)属于CC类趋化因子受体(CCR)家族成员之一,在自身免疫性疾病、过敏性炎症、血栓性疾病等过程中发挥重要作用。研究选择性的活性小分子化合物不仅有
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CCR4(chemokine receptor 4)属于CC类趋化因子受体(CCR)家族成员之一,在自身免疫性疾病、过敏性炎症、血栓性疾病等过程中发挥重要作用。研究选择性的活性小分子化合物不仅有利于研究CCR4的生物功能,而且还可为以CCR4作为潜在的药物靶标发展新型药物进行有益的探索,尤其是在抗哮喘药物方面,具有广阔的研究、开发与应用前景。本课题基于同源模建方法构建了CCR4的三维结构,分析其结构特征及与配体的相互作用特点,采用Me Too的策略,利用计算机药物辅助设计的手段,设计并合成了30个全新结构化合物,建立了化合物绝对构型的确证方法。在活性筛选中,通过毛细管电泳结果表明有9个化合物与CCR4受体N端有较强的结合作用;其中有6个化合物有较强的抑制MDC介导CCR4转染的HEK293细胞的趋化运动。化合物N8的趋化抑制作用与阳性对照化合物的趋化抑制作用相当,具有进一步的研究价值。在所合成的酯类化合物中,化合物N29表现出良好的抑制MDC介导CCR4转染的HEK293细胞的趋化运动作用,说明酯类化合物有进一步研究与开发的价值。MTT法实验结果表明,优选化合物的细胞毒性低于阳性对照化合物或与之相当。根据得到的活性数据对已合成的化合物进行了构效关系的分析,为下一步的工作提供了理论依据。
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