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第一部分华法林抗凝相关人口学因素及药物影响因素研究一、云贵高原地区汉族人群华法林剂量与人口学因素相关性多中心研究目的多中心资料研究云贵高原地区汉族瓣膜置换术患者术后华法林稳定剂量与人口学因素的相关性,以指导华法林个体化抗凝治疗。方法通过“中国人心脏瓣膜置换术后低强度抗凝治疗多中心临床研究”数据库,选取236例云贵高原地区行瓣膜置换术的汉族人群作为研究对象,观察人口学因素指标：年龄、身高、体重、体表面积、体重指数及临床因素指标,比较各指标与华法林稳定剂量的相关性,得出个体化抗凝方程。结果心房纤颤、栓塞、心功能是华法林剂量差异的影响因素p<0.05)；华法林稳定剂量与INR值在男性与女性组间比较无差异性(p>0.05);年龄、身高、体重、体表面积与华法林稳定剂量有相关性(p<0.05);多元线性回归方程得出人口学因素可以解释7.1%华法林稳定剂量差异。结论云贵高原地区行瓣膜置换术汉族人群人口学因素与华法林稳定剂量有相关性,服用华法林时需考虑人口学因素对华法林的影响。二、云贵高原地区汉族人群华法林剂量与胺碘酮相关性研究目的探讨心脏瓣膜置换同期直视射频消融术患者,联用华法林及胺碘酮的合理抗凝治疗,研究胺碘酮与华法林稳定剂量相关性。方法将130例心脏瓣膜病合并房颤患者根据治疗方案分为2组：A组(60例)行瓣膜置换同期直视射频消融术治疗,术后用胺碘酮治疗6月,同时服用华法林抗凝治疗；B组(70例)单纯行瓣膜置换术治疗,术后仅服用华法林抗凝治疗。两组均采用低强度抗凝标准INR值1.5～2.5,观察抗凝效果并计录华法林稳定剂量。结果随访期间发生抗凝相关病死率、抗凝相关出血比率、血栓栓塞比率、异常高INR值比率,二组间比较无统计学差异(p>0.05);在患者达到稳定抗凝状态后,二组间华法林稳定剂量在不同手术组间比较无统计学差异(p>0.05);A组患者频数图显示华法林稳定剂量均值±标准差为2.434±0.58mg/d。结论瓣膜置换同期直视射频消融术患者,采取低强度抗凝INR值1.5～2.5方案,可取得满意抗凝效果；在云贵高原地区汉族人群中,胺碘酮可能不是华法林剂量差异的重要影响因素,但联用胺碘酮,应加强抗凝监测,根据INR值适度调整华法林用量,避免发生出血事件。第二部分：华法林个体化抗凝预测模型的研究目的研究CYP2C9(rs1057910)及VKORC1(rs9923231)基因多态性与华法林稳定剂量的相关性;验证四种华法林模型预测剂量与实际华法林稳定剂量的相关性及模型临床应用可行性。方法选取88例研究对象,应用PCR-ASPE法对CYP2C9(rs1057910)及VKORC1(rs9923231)基因进行测序,研究其基因多态性与华法林稳定剂量的相关性；研究IWPC、WADELIUS、MIAO、HUANG四种华法林模型预测剂量与实际华法林稳定剂量的相关性。结果云贵高原地区汉族瓣膜置换术人群VKORC1(rs9923231)AA、AG、GG基因型频率分别为78.4%、20.5%、1.1%,A等位基因频率为88.6%,G为次要等位基因,频率为11.4%;CYP2C9(rs1057910)*1/*1、*1/*3基因型频率分别为89.8%、10.2%,*1等位基因频率为94.9%,*3为次要等位基因,频率为5.1%,符合Hardy-Weinberg遗传平衡(p>0.05); VKORC1(rs9923231)AA型华法林稳定剂量低于GG+AG型,组间比较有统计学差异(P<0.05), CYP2C9(rs1057910)*1/*1型华法林稳定剂量高于*1/*3型,但组间比较无统计学差异(p>0.05);不同基因型间组合后对应华法林稳定剂量比较有显著性差异(p<0.01)。华法林实测稳定剂量与4种模型预测剂量比较有统计学差异(p<0.05),剂量从高到低的顺序分别为：WADELIUS模型,IWPC模型,实际剂量,MIAO模型,HUANG模型；各模型剂量与实际剂量在高中低三个剂量组频率比较显示有统计学差异(p<0.05);多元线性回归分析显示,MIAO模型、HUANG模型、WADE-LIUS模型、IWPC模型各解释7.7%、7.2%、5.9%、5.6%的华法林剂量个体差异。结论云贵高原地区汉族人群CYP2C9(rs1057910)基因多态性与华法林稳定剂量的相关性无统计学意义,VKORC1(rs9923231)基因多态性与华法林稳定剂量具有相关性,不同基因型组合的华法林稳定剂量比较有显著性差异,证实上述两基因是华法林剂量差异的影响因素；4种给药方程准确性欠佳,均不能很好预测云贵高原地区汉族人群华法林稳定剂量。第三部分：云贵高原地区汉族人群基因多态性与华法林剂量相关性研究目的研究25个基因位点基因型及等位基因频率在云贵高原地区汉族人群中的分布情况并分析其基因多态性与华法林稳定剂量的相关性。方法采用SNaPshot技术检测176例研究对象25个位点的基因型,研究其基因型及等位基因频率；比较其基因多态性与华法林稳定剂量的相关性,得出华法林剂量个体化预测模型。结果25个位点基因型及等位基因频率分布均符合Hardy-winberg遗传平衡(p>0.05);VKORC1(rs9923231)、CYP2C9(rs1057910)、CYP2C9(rs4086116)、GGCX (rs12714145)、GGCX(rs699664)、GGCX(rs7568458)、GGCX(rs6738645)、GGCX (rs762684)、CALU(rs339097)、CYP2C18(rs7896133)、CYP2C19(rs3862009)、STX4A (rs10871454)、ZNF646(rs11150604),经统计学分析,上述基因位点多态性与华法林稳定剂量有相关性(p<0.05)；云贵高原汉族人群华法林剂量预测模型显示,遗传因素可解释约46.8%的华法林剂量差异；人口学因素结合遗传因素可解释约52.0%的华法林剂量差异。结论VKORC1(rs9923231)、CYP2C9(rs1057910)、 CYP2C9(rs4086116)、GGCX(rs12714145)、GGCX(rs699664)、GGCX(rs7568458)、 GGCX(rs6738645)、GGCX(rs762684)、CALU(rs339097)、CYP2C18(rs7896133)、 CYP2C19(rs3862009)、STX4A(rs10871454)、ZNF646(rs11150604)基因多态性是云贵高原地区汉族瓣膜置换术患者华法林剂量差异的影响因素。