【摘 要】
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抗生素的滥用给环境和生命体带来的危害已深受人们关注,当环境中残存的抗生素进入水消毒系统与含氯消毒剂相遇会发生一系列化学反应,生成有害或有潜在毒性的消毒副产物（disinfection by-products,DBPs）,DBPs又通过水循环系统进入到生态系统中,对环境和生命造成危害。细胞色素P450酶作为一种氧化酶,在生物体内外源性化学物质的代谢中起着关键的作用。本文以红霉素和土霉素为目标抗生素,
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抗生素的滥用给环境和生命体带来的危害已深受人们关注,当环境中残存的抗生素进入水消毒系统与含氯消毒剂相遇会发生一系列化学反应,生成有害或有潜在毒性的消毒副产物（disinfection by-products,DBPs）,DBPs又通过水循环系统进入到生态系统中,对环境和生命造成危害。细胞色素P450酶作为一种氧化酶,在生物体内外源性化学物质的代谢中起着关键的作用。本文以红霉素和土霉素为目标抗生素,以CYP3A4和CYP1A2为目标酶系,通过分子对接、动力学模拟、多光谱法及人结直肠癌细胞（Caco-2）活性实验探究了抗生素/氯化抗生素与细胞色素P450酶的相互作用机制。本文的研究内容如下:（1）分子对接模拟了细胞色素P450酶与大环内酯类、四环素类抗生素的相互作用。选择在人体中表达较为丰富的CYP3A4、CYP2C9和CYP1A2作为代表P450酶,通过分子对接分别模拟它们与大环内酯类和四环素类抗生素的相互作用,分析它们与不同抗生素间的对接效果,筛选出结合效果最佳的酶与抗生素的组合,结果表明CYP3A4与红霉素、CYP1A2与土霉素的结合能最低,理论结合效果最好。（2）开展了CYP3A4与红霉素及氯化红霉素的相互作用比较研究。首先利用多光谱法研究了CYP3A4与红霉素及氯化红霉素的相互作用;最后研究了红霉素及氯化红霉素对Caco-2细胞活性影响。多光谱法研究结果表明红霉素及氯化红霉素与CYP3A4可以发生相互作用,能量转移也可以诱导CYP3A4发生猝灭;且氯化红霉素对CYP3A4二级结构影响较大。细胞活性实验表明红霉素对Caco-2细胞的生长基本没有影响,氯化红霉素对Caco-2细胞的生长具有抑制作用,其IC50值为7.53×10-5M。以上结果表明红霉素及氯化红霉素与CYP3A4间存在相互作用,氯化土霉素对Caco-2细胞的活性存在抑制作用。（3）进行了土霉素及氯化土霉素与CYP1A2的相互作用比较研究。首先利用多光谱法来解决土霉素及氯化土霉素与CYP1A2之间的相互作用;然后利用Caco-2细胞和土霉素及氯化土霉素进行活性研究。多光谱法结果表明土霉素及氯化土霉素可以使CYP1A2发生猝灭,并引起蛋白质结构的改变。细胞活性实验表明土霉素对Caco-2细胞的生长也基本没有影响,氯化土霉素对Caco-2细胞的生长具有抑制作用,其IC50值为4.43×10-5M。以上结果表明土霉素及氯化土霉素与CYP1A2间存在相互作用,氯化土霉素对Caco-2细胞的活性存在抑制作用。
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