【摘 要】
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近年来,由高胆固醇血症等代谢异常引起的心血管疾病在我国的发生率呈逐年上升趋势,其发病机制长期以来都是生物医学的研究热点。高密度脂蛋白特异性B类Ⅰ型受体（Scanverger receptor class B type Ⅰ,SR-BⅠ）在胆固醇转运代谢中起着关键作用,它能够选择性地向细胞内摄入高密度脂蛋白胆固醇酯（High density lipoprotein cholesterol ester,
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近年来,由高胆固醇血症等代谢异常引起的心血管疾病在我国的发生率呈逐年上升趋势,其发病机制长期以来都是生物医学的研究热点。高密度脂蛋白特异性B类Ⅰ型受体（Scanverger receptor class B type Ⅰ,SR-BⅠ）在胆固醇转运代谢中起着关键作用,它能够选择性地向细胞内摄入高密度脂蛋白胆固醇酯（High density lipoprotein cholesterol ester,HDL-CE）,从而通过影响“胆固醇逆转运（Reverse cholesterol transport,RCT）”途径清除血浆中胆固醇。SR-BⅠ 参与的 RCT主要途径为:在胆固醇酯转移蛋白（Cholesterolestertransferprotein,CETP）作用下,高密度脂蛋白（High density lipoprotein,HDL）将从外周组织吸收的过量胆固醇转变为胆固醇酯（Cholesterol ester,CE）,接着由SR-BⅠ介导肝脏及类固醇激素生成组织选择性地摄取CE,以胆汁或胆汁酸的形式排出体外,或由类固醇激素生成组织生成激素。因此,调控细胞中SR-BⅠ的表达对于防止胆固醇在动脉壁上的沉积,并将胆固醇从血管壁转运入肝脏代谢具有重要的作用。SR-BⅠ在细胞内的表达通常受到转录及转录后等不同水平的调控。研究报道促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic hormone,ACTH）等激素能够调控SR-BⅠ的转录水平。PDZ蛋白家族成员能调控SR-BⅠ的表达,其中PDZK1（PDZ domain containing 1）是最早发现能与SR-BⅠ相互作用的PDZ家族蛋白,它能调控SR-BⅠ的表达,影响SR-BⅠ对HDL-CE的选择性摄入。我们实验室早期还发现了另外两个PDZ家族成员NHERF1和NHERF2能影响SR-BⅠ的翻译和蛋白质降解,从而调节其在细胞内的含量。本研究中,我们通过质谱筛选了与SR-BⅠ相互作用的潜在蛋白,发现了一种新的 PDZ 家族成员—GIPC1（GAIP interacting protein,C-terminus 1）能与 SR-BⅠ相互作用。后续实验证实了 GIPC1通过其蛋白的PDZ结构域与SR-BⅠ的胞内结构域结合。共转染GIPC1能够显著提高细胞内SR-BⅠ的蛋白质含量,并且发现GIPC1蛋白的PDZ结构域和N端GH1结构域在SR-BⅠ蛋白的表达调控中均发挥重要作用。我们已报道的研究发现SR-BⅠ能够通过泛素化/蛋白酶体途径降解。本研究中,我们发现蛋白酶体抑制剂MG132能抑制GIPC1对SR-BⅠ蛋白表达的上调作用,并且发现GIPC1能够下调SR-BⅠ的泛素化修饰水平。GIPC1在不同组织中均有一定的表达,在SR-BⅠ高表达的组织中也有较高的表达。在高脂饮食肥胖小鼠和OBOB基因敲除肥胖小鼠的肝脏组织中,GIPC1的蛋白表达水平与SR-BⅠ蛋白表达水平均下降。在小鼠肝脏细胞中分别过表达和干扰GIPC1,结果显示GIPC1能调控细胞内SR-BⅠ的蛋白表达水平,进而影响细胞对CE的选择性摄入以及细胞中甘油三酯（TG）和脂滴的含量。这些结果表明GIPC1调控SR-BⅠ的表达从而影响胆固醇的转运代谢。综上,本研究结果丰富了 SR-BⅠ的表达调控和胆固醇转运调节的分子机制,为高胆固醇血症等心血管疾病的治疗提供了一定的理论基础和潜在的干预靶点。
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