目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是老年人中最常见的痴呆原因,是以进行性认知功能下降及行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病,严重威胁老年人的生命和生活质量。目前研究认为,环境与遗传因素共同参与了AD的发生发展过程,其中遗传因素约占80%左右。近年来大规模的全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）虽然发现了多个与AD发病风险相关的基因,但由于技术上的局限性,GWAS研究的风险基因一般限于在人群中表达超过5%的常见突变。AD的风险基因可以通过影响AD的内表型（如脑脊液生物学标志物或者神经影像学）的改变,进而影响AD的发病及病程的进展。所以我们利用AD的内表型来探索与AD发病风险相关的遗传因素,一定程度上弥补了传统GWAS方法的不足。其中结构影像学在AD的早期诊断中一直扮演着重要的角色,如关键脑区（海马结构、颞中叶、内嗅皮层等）皮质厚度及体积的变化可出现在早期的轻度认知功能障碍（MCI）。研究发现,在尚未出现皮质结构变化的早期AD和MCI患者就发现了白质损害,而且脑白质损害程度与早期AD患者的认知功能下降密切相关,提示脑白质高信号（White matter hyperintensities,WMH）作为AD诊断的影像学标志物可能性。以往利用生物学标记物作为内表型进行全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）发现了多个与AD相关的风险基因,此次我们利用WMH作为AD内表型进行GWAS,旨在发现新的影响WMH和AD发病风险的基因位点。方法:本研究包括167名AD患者,347名MCI患者和206名健康对照。本次研究所有受试者来均来自于ADNI（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI）数据库,且仅限于符合所有质控条件的非西班牙裔高加索人群。WMH全基因组关联性研究采用的是加性遗传模型（additive genetic model）,即最小等位基因的剂量依赖性效应模型,使用的分析软件为Plink软件。按照以下严格的标准来探索WMH与基因多态性的关系:单核苷酸多态性（SNPs）和参与者的call rate值>95%,最小等位基因频率（MAF）>0.20,hard-weinberg平衡测试P>0.001。采用单因素方差分析（ANOVA）对连续变量的差异进行分析,并采用Tukey检验进行多重比较测试成对变量的分析。结果:AD患者WMH体积较MCI患者及健康对照均有明显升高（P<0.001）。研究发现临近DTL基因的rs923851位点与WMH体积相关性达到了全基因组显著水平(P=2.04×10^-10),同时,在进行Bonferroni校正以后,这种高度的关联性依然存在（P<0.05）。进一步分析三组人群中rs923851位点不同基因型和WMH体积之间可能存在的相关性,结果显示rs923851位点最小等位基因C在AD患者、MCI患者及正常对照组中均与WMH体积的升高相关（P<0.0001）。另外还有27个位点与WMH的相关性(P<10^-5)虽然未达到全基因组显著水平(P<10^-8),他们仍被认为是AD的潜在风险位点。结论:通过GWAS,发现了临近DTL基因的rs923851位点与WMH的体积变化显著关联,而WMH是AD中的重要病理改变,我们认为rs923851可能是AD的一个新的风险位点。