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目的:肺癌是全球因肿瘤导致的死亡的首要原因。非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）占据肺癌的80-85%。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变常常发生在非小细胞肺癌。表皮生长因子受体抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）常常用来治疗携带EGFR基因突变的NSCLC患者，并且可以明显延长患者的无进展生存时间（progression?free survival，PFS）。临床上，大部分EGFR基因突变患者开始对EGFR-TKI都反应良好，但最终所有患者都不可避免的出现耐药。EGFR获得性耐药的常见机制是出现HER2扩增，T790M突变，c-MET扩增，PIK3CA突变，BRAF突变及小细胞转化。然而，还有其他一些机制可能也参与其中，需要进一步探索。例如，之前的研究显示雌激素受体β（estrogen receptorβ）和EGFR信号通路之间有相互作用。ERβ常常高表达在有EGFR突变的NSCLC，特别是在肺腺癌。有研究表明ERβ可能和携带EGFR突变的NSCLC患者对EGFR-TKI的耐药有关。ERβ1是ERβ中唯一的全长和全功能的亚型。本研究的目的是探索ERβ1表达是否和携带或不携带EGFR突变的晚期肺腺癌患者的预后有关。
方法:2012年1月到2014年6月就诊于安徽省肿瘤医院呼吸肿瘤科并被诊断为IV期肺腺癌的患者被评估是否能否入组。最终，本研究纳入了201例EGFR突变状态已知的患者。在治疗方面，EGFR突变野生型患者接受培美曲塞联合顺铂/卡铂(AUC=5)4个周期的治疗，有两个EGFR19缺失突变合并T790M突变的患者，由于一代EGFR-TKI可能对有T790M突变的患者疗效不佳，也接受了化疗。EGFR常见突变患者和两例EGFR少见突变患者（一个是S768I/L858R突变，一个是19Del/G719X突变)接受了一代EGFR-TKI药物治疗，治疗方案是吉非替尼250mg po qd，厄洛替尼150mg po qd，埃克替尼125mg po tid。如果患者CT扫描提示进展或对TKI药物不耐受，将停止接受EGFR-TKI治疗。这些患者根据情况接受化疗或最佳支持治疗。患者的临床特征包括吸烟状态，年龄，脑转移，TNM分期都收集于病历资料。化疗或靶向治疗的疗效评估使用RECIST1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1）。在接受化疗或EGFR-TKI治疗后，若肿瘤直径增大超过20%则被定义为疾病进展。PFS被定为从开始治疗到疾病进展，任何原因的死亡或最终随访时间。总生存时间（overall survival，OS)被定义为从开始治疗到任何原因的死亡或最终随访截止时间）。患者的生存数据来自于医疗病历，或电话随访。EGFR突变的检查使用ARMS-PCR。所有IHC步骤都是使用BenchMark XT完成的。ERβ表达被分为核表达和浆表达，免疫组化计分都是由染色细胞的比例（0,无染色;1,≤1%;2,2?10%;3,11?33%;4,34?66%;和5,>67%)和染色强度(0,无染色;1,弱;2,中等;and3,强)计分相加得出。中位ERβ1浆表达分数是4，因此，低ERβ1浆表达被定义为≤4,而>4被定义为高浆表达。中位核ERβ1分数是6，以此作为区分ERβ1核表达的高低。另外，中位总表达计分（核表达计分和浆表达积分相加）是9，以此作为区分ERβ1总表达的高低。
结果:女性患者(69.0%)EGFR突变频率高于男性患者（39.3%;P<0.001）。非吸烟者（73.4%）EGFR突变频率高于吸烟者（32.3%;P<0.001）。接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者的中位PFS（12vs.6月,P<0.001）和OS（23vs.16月,P<0.001）明显长于EGFR突变野生型患者。EGFR19缺失突变患者的中位PFS（14vs.9月,P<0.001）和OS（25vs.20月,P<0.001）明显长于EGFR21L858R突变患者。总ERβ1表达和总患者的预后无关（PFS，P=0.161；OS，P=0.458），也和EGFR突变患者的预后无关（PFS，P=0.534；OS，P=0.425）。EGFR突变患者中ERβ1表达要明显高于EGFR野生型患者（P=0.001）。EGFR19缺失突变和EGFR21L858R突变患者中的ERβ1表达无明显差异，无论ERβ1表达的定位。EGFR19缺失突变患者中，高ERβ1核表达或浆表达患者与低表达患者之间的中位PFS和OS无明显差异。然而，在EGFR21L858R突变患者中，ERβ1高浆表达的患者的中位PFS（P=0.005）和OS（P=0.002）相比低表达的患者要明显缩短。多因素分析显示ERβ1表达在EGFR21L858R突变患者中是唯一影响预后的因素（PFS，P=0.002；OS，P=0.003）。
结论:接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者的预后要明显好于EGFR野生型患者。EGFR19缺失突变患者的预后要好于EGFR21L858R突变的患者。本研究显示ERβ1浆表达和接受EGFR-TKI治疗的EGFR21L858R突变患者较差的预后有关。
方法:2012年1月到2014年6月就诊于安徽省肿瘤医院呼吸肿瘤科并被诊断为IV期肺腺癌的患者被评估是否能否入组。最终，本研究纳入了201例EGFR突变状态已知的患者。在治疗方面，EGFR突变野生型患者接受培美曲塞联合顺铂/卡铂(AUC=5)4个周期的治疗，有两个EGFR19缺失突变合并T790M突变的患者，由于一代EGFR-TKI可能对有T790M突变的患者疗效不佳，也接受了化疗。EGFR常见突变患者和两例EGFR少见突变患者（一个是S768I/L858R突变，一个是19Del/G719X突变)接受了一代EGFR-TKI药物治疗，治疗方案是吉非替尼250mg po qd，厄洛替尼150mg po qd，埃克替尼125mg po tid。如果患者CT扫描提示进展或对TKI药物不耐受，将停止接受EGFR-TKI治疗。这些患者根据情况接受化疗或最佳支持治疗。患者的临床特征包括吸烟状态，年龄，脑转移，TNM分期都收集于病历资料。化疗或靶向治疗的疗效评估使用RECIST1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1）。在接受化疗或EGFR-TKI治疗后，若肿瘤直径增大超过20%则被定义为疾病进展。PFS被定为从开始治疗到疾病进展，任何原因的死亡或最终随访时间。总生存时间（overall survival，OS)被定义为从开始治疗到任何原因的死亡或最终随访截止时间）。患者的生存数据来自于医疗病历，或电话随访。EGFR突变的检查使用ARMS-PCR。所有IHC步骤都是使用BenchMark XT完成的。ERβ表达被分为核表达和浆表达，免疫组化计分都是由染色细胞的比例（0,无染色;1,≤1%;2,2?10%;3,11?33%;4,34?66%;和5,>67%)和染色强度(0,无染色;1,弱;2,中等;and3,强)计分相加得出。中位ERβ1浆表达分数是4，因此，低ERβ1浆表达被定义为≤4,而>4被定义为高浆表达。中位核ERβ1分数是6，以此作为区分ERβ1核表达的高低。另外，中位总表达计分（核表达计分和浆表达积分相加）是9，以此作为区分ERβ1总表达的高低。
结果:女性患者(69.0%)EGFR突变频率高于男性患者（39.3%;P<0.001）。非吸烟者（73.4%）EGFR突变频率高于吸烟者（32.3%;P<0.001）。接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者的中位PFS（12vs.6月,P<0.001）和OS（23vs.16月,P<0.001）明显长于EGFR突变野生型患者。EGFR19缺失突变患者的中位PFS（14vs.9月,P<0.001）和OS（25vs.20月,P<0.001）明显长于EGFR21L858R突变患者。总ERβ1表达和总患者的预后无关（PFS，P=0.161；OS，P=0.458），也和EGFR突变患者的预后无关（PFS，P=0.534；OS，P=0.425）。EGFR突变患者中ERβ1表达要明显高于EGFR野生型患者（P=0.001）。EGFR19缺失突变和EGFR21L858R突变患者中的ERβ1表达无明显差异，无论ERβ1表达的定位。EGFR19缺失突变患者中，高ERβ1核表达或浆表达患者与低表达患者之间的中位PFS和OS无明显差异。然而，在EGFR21L858R突变患者中，ERβ1高浆表达的患者的中位PFS（P=0.005）和OS（P=0.002）相比低表达的患者要明显缩短。多因素分析显示ERβ1表达在EGFR21L858R突变患者中是唯一影响预后的因素（PFS，P=0.002；OS，P=0.003）。
结论:接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者的预后要明显好于EGFR野生型患者。EGFR19缺失突变患者的预后要好于EGFR21L858R突变的患者。本研究显示ERβ1浆表达和接受EGFR-TKI治疗的EGFR21L858R突变患者较差的预后有关。