线虫肌管素磷酸酶MTM-3调控自噬体成熟的机制研究

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细胞自噬是一种由溶酶体介导的降解过程。在细胞自噬过程中,自噬体包裹一部分物质并送至溶酶体降解。这些物质可以是细胞质中的一部分内容物,也可以是细胞中错误折叠的蛋白质或者损伤的细胞器。这是真核细胞内部的一种高度保守的过程,在生物体的各项生命活动中起着重要的作用。自噬过程在细胞中受到了多种分子的精确调控。磷脂酰肌醇(pI3P)在细胞自噬过程中是一种非常重要的调竹分子,由Vps34复合体在自噬体前体催化合成。自噬体结构上PI3P的产生将招募多种效应分子,这些效应分子分别参与了自噬体的形成以及自噬体与溶酶体的融合。研究表明,自噬体的形成及成熟不仅受到PI3P激酶复合物的调控,同时还受到PI3P磷酸酶的调控。这说明在细胞自噬过程中,自噬体结构上的PI3P需要被维持在一定水平。在哺乳动物细胞中的研究发现,PI3P磷酸酶Jumpy/MTMR14在自噬体形成早期能够抑制性调节自噬体的形成。与此类似,另一种PI3P磷酸酶MTMR3也具有类似的功能。对该蛋白表达的抑制能够促进自噬体的形成,而过表达MTMR3将导致细胞中的自噬体变少。这些结果表明PI3P磷酸酶在自噬体形成早期对控制PI3P的水平起着非常重要的作用。而酵母中唯一的PI3P磷酸酶Ymrl则被证明在自噬体成熟过程中起着正向调控的作用。口前还不清楚这种相反的调控作用是否与物种的不同有关或者与调控作用所处自噬阶段不同。所以对于PI3P磷酸酶在细胞自噬通路中所起的调控作用还需要更多的研究。秀丽隐杆线虫在研究细胞自噬的调控方面是一种非常合适的模式生物。在线虫胚胎发育过程中,多种倾向于形成聚集体的蛋白会通过细胞自噬途径选择性地降解。本文在研究中利用免疫染色实验以及western实验发现肌管素磷酸酶MTM-3的缺失会导致线虫胚胎中多种细胞自噬底物的降解发生缺陷。同时通过研究比较mtm-3与不同自噬突变体自噬降解底物与自噬体结构的共定位情况发现,MTM-3在细胞自噬途径中位于ATG-2/EPG-6的下游,且位于EPG-5的上游,该蛋白能够促进自噬休成熟成为自噬溶酶体。此外通过研究自噬体结构或自噬底物与溶酶体共定位的情况发现,当MTM-3缺失时,自噬体与溶酶体的融合受到抑制。MTM-3能够降解PI3P,并且在研究突变形式的MTM-3与自噬体结构的共定位关系过程中发现MTM-3能通过PI3P被招募到自噬体上行使其功能。MTM-3缺失导致PI3P结合蛋白ATG-18大量累积于自噬体结构上。我们推测自噬体结构上过高的PI3P影响自噬溶酶体的形成。我们的研究结果表明PI3P的降解在自噬体成熟过程及自噬体与溶酶体融合的过程中起着重要的作用。
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