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第一部分:重新定义神经元核内包涵体病的临床病理谱背景及目的:神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease,NIID）既往被认为是一种非常罕见的慢性神经变性性疾病,但越来越多病例报告显示,NIID除了神经系统症状外,还伴有其他系统症状。本研究的目的系统地评估了 NIID患者的症状、体征、辅助检查和不同系统的病理变化,以证实NIID其实是一种系统性的包涵体疾病,而非单纯累及神经系统。证实NIID是一种累及多系统的疾病,系统性包涵体病（systemic intranuclear inclusion body disease,SIID）可能更适合这个疾病。应重新定义NIID的临床及病理谱。方法:伦理经我院伦理委员会批准后,征得病人及病人家属知情同意并签字后,收集符合神经元核内包涵体病诊断标准且通过检测患者血液中NOTCH2NLC基因中的GGC重复序列确诊的患者,收集患者临床及病理资料（患者既往不同组织的手术标本）,包括症状、体征和辅助检查并进行分析。结果:来自17个家庭的51例NIID患者纳入本研究。除神经系统症状外,其他系统的临床表现均非常显著和多样。临床症状及辅助检查提示不同系统受累的比例分别为神经系统88.2%、呼吸系统78.4%、循环系统72.5%、运动系统72.5%、泌尿系统66.7%、消化系统64.7%、生殖系统61.5%、内分泌系统50.0%。其他常见症状包括性功能障碍（43.1%）、瞳孔收缩（56.9%）、视力模糊（51.0%）和听力损失（23.5%）。20例既往手术的NIID患者在不同的组织和系统中均发现UB和p62阳性细胞。不同系统NIID的初始症状百分比如下:呼吸系统（37.3%）＞神经系统（21.6%）＞消化系统（13.7%）＞泌尿系统（1 1.8%）＞循环系统（7.8%）＞生殖系统（3.9%）＞运动系统（2.0%）。不同系统的中位发病年龄为:运动系统3岁,生殖系统28.5岁,消化系统30岁,循环系统38.5岁,呼吸系统42岁,神经系统50岁,泌尿系统55岁。结论:通过患者的临床、辅助检查及病理证据,我们首次系统地证明了 NIID是一种异质性和系统性的神经退行性疾病。除了神经系统,NIID的临床症状和病理谱已扩展到几乎所有系统。另外不同系统的NIID初始症状和中位发病年龄也显示了 NIID系统的异质性。第二部分:探寻一种可靠的病理检测方法背景及目的:NIID既往确诊主要依靠尸检,后期逐渐被发现直肠及腓肠神经活检可以作为生前病理活检标准,但由于创伤性较大,患者接受率较低,直到2011年Sone教授发现外踝上方10cm处皮肤组织活检具有较高阳性率,逐渐成为NIID的病理活检标准,但考虑其有创性,很多患者拒绝完成此检查,考虑到我们第一部分研究成果已经证实NIID其实就是一种系统性疾病,且在各既往手术标本中找到核内包涵体,提示了寻找一种替代皮肤活检的病理检测可能性,故本研究目的在于探索一种无创性或创伤性更小的病理检测方法。方法:收集符合NIID诊断标准患者,收集患者病理资料（患者既往不同组织的手术标本）。同时收集10例患者尿液组织,同时收集尿液予以制作成石蜡切片,分别予以p62和UB免疫组织化学染色,评估其特异性及敏感度。结果:从20例患者中取得既往手术组织35个,所有组织中有33例（94.3%）组织均表现为p62,UB阳性,仅有2个（5.7%）组织阴性（均为胃组织（其中1例头颅MRI正常））。皮肤活检病理共6例,5例（83.3%）p62,UB染色阳性,1例（16.7%）阴性,而这例皮肤染色阴性患者,取既往10年前膀胱组织石蜡切片,予以p62,UB染色,均显示强阳性。共收集10例患者的尿液,免疫组织化学染色仅有1例（10%）p62及UB染色阳性。结论:既往手术标本敏感性可能高于既往皮肤活检检测,对于有既往手术史的患者,手术标本可作为NIID病理诊断的可靠且对患者无害的皮肤活检的替代性病理检测方法。而尿液组织虽然简单方便,对患者无害的检测手段,但考虑其较低的阳性率,不建议作为常规的检测手段,但可作为不愿做组织病理活检的患者的一种替代检测方法。第三部分:NOTCH2NLC基因阳性的姿势性震颤可能仅是NIID临床表型之一背景及目的:随着对NIID的遗传进展研究,2019年发现NOTCH2NLC基因中GGC三核苷酸的重复扩增被认为是NIID发生的重要致病因素。但随着NOTCH2NLC基因研究的深入,发现帕金森病（Parkinson’s disease,PD）、额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia,FTD）、阿尔茨海默病（Alzheimerdisease,AD）、帕金森综合征（Parkinson’s syndrome,PDS）、成人脑白质病变、ET均与其基因密切相关,这就提出了一个问题:NOTCH2NLC基因中扩展的GGC重复会导致不同的疾病吗?换句话说,特发性震颤、痴呆样症状及帕金森样表现属于NIID症状亚型吗?而NIID早期被描述为一种主要累及大脑的神经退行性疾病,临床表型多样,主要表现为认知障碍、肢体无力、感觉异常、自主神经功能障碍、共济失调、帕金森症状、癫痫、发作性意识障碍、卒中样发作、脑炎样发作等,但缺乏特异性临床表现,而姿势性震颤样作为其表型之一,常被误诊为ET。因此,为了帮助解决这个问题,我们提供了更多的证据和临床病例来研究姿势性震颤与NOTCH2NLC基因GGC重复之间的关系。以证实姿势性震颤可能仅仅是NIID早期表现,而非真正的特发性震颤。方法:通过分析早期一直被误诊为ET的一大家系（共16名患者）,收集患者临床资料,包括症状、体征、影像、病理资料及基因分析等辅助检查并进行分析。结果:先证者发病初期表现为典型的动作性震颤,饮酒可改善症状,有阳性家族史,头颅MRI未发现明显异常,被诊断为ET。后期随着病程进展,患者逐渐出现记忆力障碍,复查磁共振DWI序列存在皮质髓质交界处典型的“绸带征”,食道病理活检发现P62和UB阳性的嗜酸性核内包涵体,进一步检测FMR1基因排除脆性X相关震颤/共济失调综合征（fragile X-associated tremor/ataxia syndrome,FXTAS）,诊断为NIID。随着NIID致病基因NOTCH2NLC基因的发现,再次对整个家系进行回顾性随访及检测,发现部分患者磁共振DWI序列存在典型的皮质髓质交界处典型“绸带征”,皮肤活检发现P62和UB阳性核内包涵体,最后确诊为NIID。结论:NOTCH2NLC基因直接被当做ET的致病基因之一是欠准确的,姿势性震颤可能仅仅是NIID早期临床表型之一。