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目的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)为消化系统常见恶性肿瘤,为癌症致死的常见病因。大肠息肉为消化系统常见病,与CRC的发生密切相关,其主要包含两种息肉类型,即锯齿状息肉(SPs)和传统腺瘤(CA),其中锯齿状息肉又包含三种亚型:增生性息肉、无蒂平坦型锯齿状息肉伴或不伴细胞异型性及传统锯齿状腺瘤。大多数CRC由传统腺瘤经传统的“腺瘤-腺癌途径”发展而成,而目前有研究认为,大约有1/3的CRC由锯齿状息肉经“锯齿状途径”演变而来。既往已有研究探讨两类息肉的风险因素及其差异,但性别、年龄等因素对疾病的影响仍存在争议。本研究通过分析对比锯齿状息肉及传统腺瘤的风险因素,从病因学角度探讨两类病变间差异,为高危人群的筛查提供参考信息,有利于医疗资源的高效利用,同时,对两类病变高危人群是否需要进行“差异化”管理进行探讨。近来,越来越多的研究表明炎症微环境在肿瘤发生、发展的各个阶段中均发挥着至关重要的作用,这其中也包括了 CRC。活化的炎症细胞可产生活性氧及活性氮介质,并能利用细胞因子使活性氧在周围上皮细胞中聚集。活性氧及活性氮介质可导致DNA的损伤及基因组的不稳定性,增加基因突变率,从而促使肿瘤的发生。另一方面,肿瘤组织中的炎症及免疫细胞可分泌多种炎症介质,这些炎症介质与相应的受体结合,导致JAK-STAT、MAPK等信号通路的持续激活,促进下游Bcl-XL、Bcl-2、MYC、MMP2等靶基因的转录,作用于细胞的增殖、生长过程,从而促进肿瘤细胞的增殖、浸润及转移。炎症微环境可促进晚期CRC的发展,这一观点目前已得到广泛认可,但其与尚处于癌前阶段的大肠息肉之间的关系尚不明确。既往已有多项研究探讨两类病变基因水平发病机制的差异。本研究拟进一步分析炎症微环境与两类病变发生发展的关系,进一步探讨两类病变发病机制的异同,为药物预防CRC提供参考信息。方法风险因素分析:收集南方医院消化内镜中心2012-2015行全结肠镜及息肉病理检查的病例。按病例入组标准从入选病例中随机选取健康对照103例,锯齿状息肉100例(增生性息肉66例,无蒂平坦型锯齿状息肉伴或不伴细胞异型性21例,传统锯齿状腺瘤13例),传统腺瘤115例(轻度不典型增生71例,中度不典型增生34例,重度不典型增生10例)。收集各病例性别、年龄、身高、体重等临床数据用于分析。发病机制研究:选取南方医院消化内镜中心2012年-2016年行结肠镜检查及息肉病理诊断的病例,从中选取锯齿状息肉53例(增生性息肉12例,无蒂平坦型锯齿状息肉不伴细胞异型性17例、伴细胞异型性5例,传统锯齿状腺瘤低级别瘤变11例、高级别瘤变8例),传统腺瘤44例(低级别瘤变26例,高级别瘤变18例)。选取南方医院消化内镜中心2016年11月至12月期间行结肠镜检查且未见异常者11例作为正常粘膜对照。运用免疫组织化学染色法检测石蜡包埋标本中COX-2、IL-6、p-STAT3、Ki-67的表达。结果风险因素分析:SPs平均发病年龄48.87岁(95%CI 47.22-50.52),较CA更早(P=0.038)。以青年组为参照,中年组发生SPs风险增加2.31倍(95%CI 1.46-3.65)、CA风险增加4.10倍(95%CI 2.50-6.72);老年组发生SPs风险增加 2.77 倍(95%CI 1.52-5.04)、CA 风险增加 6.00 倍(95%CI 3.26-11.05)。其中,年龄与CA的发生较SPs关系更为密切(老年组:OR=2.14,95%CI 1.21-3.78,P=0.009)。男性较女性SPs发病风险增加2.75倍(95%CI 1.50-5.07)、CA增加2.19倍(95%CI 1.22-3.95)。BMI每增加1个单位,SPs发病风险增加1.18倍(95%CI 1.06-1.30)、CA 增加 1.20 倍(95%CI 1.09-1.32)。发病机制研究:COX-2、IL-6、p-STAT3、Ki-67在传统腺瘤中的表达均强于正常粘膜(COX-2:P=0.004;IL-6:P=0.004;p-STAT3:P=0.001;Ki-67:P=0.018)。而在锯齿状息肉中,仅p-STAT3的表达强于正常粘膜,余均无显著性差异(COX-2:P=0.881;IL-6:P=0.484;p-STAT3:P=0.001;Ki-67:P=0.287)。传统腺瘤与锯齿状息肉进行比较,COX-2、IL-6、Ki-67在传统腺瘤中的表达均高于锯齿状息肉(COX-2:P=0.003;IL-6:P=0.0.044;Ki-67:P=0.029),而p-STAT3在两者中的表达并无显著性差异(P=0.991)。COX-2、IL-6、p-STAT3、Ki-67在锯齿状息肉不同亚型中的表达并无显著性差异(COX-2:P=0.534;IL-6:P=0.369;p-STAT3:P=0.054;Ki-67:P=0.601)。COX-2、IL-6、p-STAT3、Ki-67在无蒂平坦型锯齿状息肉不同发展阶段中的表达无显著性差异(COX-2:P=0.359;IL-6:P=0.649;p-STAT3:P=0.319;Ki-67:P=1.000);在传统锯齿状腺瘤不同发展阶段中的表达无显著性差异(COX-2:P=0.152;IL-6:P=0.177;p-STAT3:P=0.129;Ki-67:P=0.051);在传统腺瘤不同发展阶段中的表达无显著性差异(COX-2:P=0.189;IL-6:P=0.283;p-STAT3:P=0.512;Ki-67:P=0.896)。结论两类息肉风险因素均为年龄、男性、BMI,仅年龄与传统腺瘤的发生关系更为密切,对两类息肉高危人群的筛查可考虑使用同一方案。SPs平均发病年龄早于50岁,而其具有快速进展的潜能,建议50岁前即开始进行CRC筛查。炎症微环境可促进肠上皮细胞的增殖;炎症微环境参与了传统腺瘤及锯齿状息肉的发生发展,抗炎药物或可抑制大肠息肉的发生发展;NSAIDs类抗炎药物或仅对传统腺瘤的发生发展具有抑制作用,而对锯齿状息肉不具有抑制作用。对于锯齿状息肉,p-STAT3或为更值得考虑的药物作用靶点。