本文以克鲁斯氏锥体虫半胱氨酸蛋白酶Cruzain为药物作用靶点，采用计算机分子模拟设计和化学结构修饰相结合的方法，设计并合成了七类，共239个Cruzain的小分子抑制剂，其中234个化合物为未见文献报道的新化合物，经¹H-NMR、IR、及MS确定了其结构。对所合成的化合物进行了体外抑制Cruzain的活性测定，部分化合物还做了活体细胞内的抗克鲁斯氏锥体虫实验。对各类化合物的构效关系也做了研究和讨论。对其中的芳酰基硫脲类化合物和缩氨基硫脲类化合物还做了其抑制Cruzain的选择性方面以及抑制机理方面的初步研究。本论文的研究内容为进一步研究和开发新一代抗Chagas’病的药物奠定了工作基础。 根据已知的Cruzain的三维空间结构，运用DOCK等计算机模拟程序通过对小分子化合物库ACD（Available Chemical Directory）筛选，确定了芳酰基硫脲和双取代脲这两个先导结构，本文在这一结果的基础上，根据有关前期研究成果及有关药物化学知识，确定了以取代的六-五员环组合的芳杂环羧酸和取代的苄氧基或苄氨基苯胺为基本合成模块的先导化合物的基本结构。设计并合成了23个芳酰基硫脲类化合物，95个双取代脲类化合物及25个双取代硫脲类化合物。以Cruzain抑制剂tf-175为对照药，测定了其体外抑制Cruzain的活性，结果发现：23个芳基硫脲类化合物均有一定的抑制Cruzain的活性，其中有5个化合物的抑制Cruzain的IC₅₀值低于1μM，化合物A15对Cruzain的抑制活性好于tf-175；双取代脲类化合物中共有32个化合物抑制Cruzain的IC₅₀值低于1μM，其中有10个化合物抑制Cruzain的IC₅₀相当于或好于对照药tf-175；25个双取代硫脲类化合物的体外抑制Cruzain的活性测试结果都不好，没有IC₅₀值小于1μM的化合物。从上述化合物中选择8个活性较好的化合物做了活体细胞中的抗克鲁斯氏锥体虫的活性测试，不加任何抑制剂的感染了克鲁斯氏锥体虫的活体细胞在测试条件下能存活5天，加入化合物A15后活体细胞在测试条件则能存活8天，加入化合物B59后可使之存活6天，而加入化合物B65后可使之存活7天，其它5个化合物为5天，其中化合物B52还具有细胞毒性。 根据对Park-Davis公司的小分子化合物库中的小分子化合物进行抗Cruzain的活性筛选结果，确定了缩氨基硫脲和缩氨基脲这两个先导结构，再根据这类化合物的结构特征设计了它们的类似物，1-硫代甲酰胺基吡唑啉类衍生物。 设计并合成了52个缩氨基硫脲类化合物，26个吡唑啉化合物，7个吡唑类化合物，沈阳药科大学博土论文 摘要 11缩氨基腺类化合物，其中有5个缩氨基硫腺类化合物的结构己有文献报道，其它为未见文献报道的新化合物。对它们进行了体外抗Cruzain的活性试验及活体细胞内的抗克鲁斯氏锥体虫的活性测试，其中，缩氨基硫眠和卜硫代甲酚胺基毗哇琳类化合物的结果令人十分满意，12个测试化合物都能使感染了克鲁斯氏锥体虫活体细胞存活 46天以上，并可完全杀死寄生虫。