亚硝基脲是一类重要的抗癌药物。由于其可以穿过血脑屏障，主要应用于对脑瘤、白血病及霍奇金淋巴瘤等疾病的临床治疗。尽管如此，亚硝基脲已被证实能够诱发二次肿瘤，其致癌副作用严重影响了此类抗癌药物的应用与进一步发展。普遍认为亚硝基脲的致癌作用与其对DNA的损伤作用有关，因此研究亚硝基脲导致DNA损伤的机理对设计高效低毒的抗癌新药具有重要意义。本论文采用密度泛函理论（Density Functional Theory，DFT）方法从三个方面探讨了亚硝基脲烷基基团结构对DNA损伤机理的影响，包括:亚硝基脲烷化DNA的机理、亚硝基脲对DNA亲核位点的烷化选择性及DNA烷化产物导致单链断裂(SingleStrand Scission，SSS)反应，提出了能够定量计算DNA烷化损伤和SSS损伤的能量参数，为亚硝基脲致癌机理的定量分析研究奠定了理论基础。本论文涉及的所有计算均采用Becke三参数混合泛函(Becke，Three-parameter, Lee-Yang-Parr，B3LYP)模型，在6-31++G(d，p)水平上对所有结构进行了全几何结构优化。为了与细胞中的反应条件尽可能接近，计算均采用导体极化连续介质模型(Conductor-like Polarizable Continuum Model，CPCM)模拟了水溶液的溶剂化效应。　　一、亚硝基脲烷化DNA反应机理的研究　　亚硝基脲已被证明不经过代谢过程直接分解生成E式重氮氢氧化物和异氰酸酯。E式重氮氢氧化物及其生成的重氮正离子和碳正离子都被认作是DNA烷化剂。本论文选择鸟嘌呤的N7原子作为DNA亲核位点的模型，并选择甲基亚硝基脲，乙基亚硝基脲，异丙基亚硝基脲和苄基亚硝基脲等4种动物实验致癌活性差异显著的烷基亚硝基脲作为亚硝基脲的模型。通过对E式重氮氢氧化物的O-Nβ键断裂反应，重氮正离子的Nα-Cα键断裂反应，以及E式重氮氢氧化物和重氮正离子的烷化反应等四个反应步骤的研究，分析了烷基基团结构对亚硝基脲最终烷化剂模式和烷化反应活性的影响。所得结果总结如下:1、E式重氮氢氧化物和重氮正离子烷化反应的活化能随着Cα原子上取代基团空间位阻的增大而降低。这是因为取代基团的空间位阻越大，其对Cα原子的稳定化作用越大。2、四种E式重氮氢氧化物烷化反应的活化能均高于相应的O-Nβ键断裂反应活化能，说明这四种亚硝基脲与DNA的烷化反应都必经过重氮正离子中间体。3、伴随着烷基基团空间位阻的增大，重氮正离子烷化反应的活化能逐渐接近Nα-Cα键断裂反应的活化能。除了苄基重氮正离子，甲基，乙基和异丙基重氮正离子的烷化反应活化能均低于Nα-Cα键断裂反应的活化能。因此，甲基，乙基和异丙基亚硝基脲的最终烷化剂为重氮正离子，而苄基亚硝基脲的最终烷化剂为氮间隔离子对。　　二、亚硝基脲对DNA亲核位点烷化选择性的研究　　首先，选择正丙基重氮正离子作为亚硝基脲的模型化合物，研究了亚硝基脲对脱氧鸟苷上各亲核位点的烷化选择性。研究发现，计算得到的各亲核位点烷化反应的过渡态和络合物的相对能量差值（△△ETS-COMP）能够用于对烷化选择性的定量预测。随后，对甲基，乙基和正丙基重氮正离子的烷化选择性进行了比较。结果显示，烷化选择性随着烷基基团空间位阻的增大而降低，说明烷基基团的空间位阻是影响烷化选择性的关键因素。最后，选择正丙基重氮正离子和GC碱基对作为模型化合物，用以研究DNA双螺旋结构对烷化选择性的影响。结果显示GC碱基对中互补的胞嘧啶能够增强脱氧鸟苷上N7，N3和N2原子的烷化反应活性，却降低O6原子的反应活性。结果还显示DNA双螺旋结构中碱基堆积方向上的邻近碱基能够阻碍反应方向垂直于嘌呤环平面的N3位和N2位的烷化反应。　　三、DNA烷化产物导致SSS反应的研究　　选择N7-烷基-3-甲基-脱氧鸟苷和磷酸三酯分别作为DNA鸟嘌呤N7位烷化产物和磷酸基团烷化产物的模型化合物，用以研究DNA烷化产物导致SSS的机理。研究结果归纳如下:1、在N7R-3MedG导致SSS反应中，计算得到的脱嘌呤反应的活化能要显著低于脱嘌呤位点进一步引起SSS反应的活化能，后者为单链断裂反应的控速步骤。由于烷基取代基团并不影响控速步骤的反应活性，因此不同的N7R-3MedG导致单链断裂的反应速率应该是一样的。2、N7R-3MedG烷基基团的吸电子能力（σ*）与脱嘌呤反应的活性之间存在显著的正比线性关系，说明烷基取代基团的吸电子能力越强，脱嘌呤位点越容易生成。3、在磷酸三酯导致SSS的反应中，烷基取代基团能够影响反应的机理。对于一般的磷酸三酯，SSS反应都是始于水分子对中心磷原子的进攻，生成一个非环状的五配位磷中间体(Pentacoordinate Phosphorus Intermediate，PPI)，该中间体进一步水解导致SSS;当磷酸三酯的烷基基团被羟基化后，取代的羟基基团能够代替水分子进攻磷原子生成一个环状的PPI。4、PPI的生成活性是影响SSS反应速率的关键因素。环状PPI的生成活性显著高于非环状PPI，说明羟基取代磷酸三酯导致单链断裂反应应该比其它的烷基磷酸三酯都快。此外，氢氧根负离子能催化PPI的生成，说明磷酸三酯在碱性条件下的SSS反应应该比在中性条件下的反应快速。