调节性B细胞与肾移植免疫状态关系及其机制的研究

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目的:通过造血干细胞与肾脏联合移植来诱导受体产生对移植肾免疫耐受,研究受者外周血B细胞活化因子(BAFF)动态变化,并比较不同免疫状态及服用环孢素、他克莫司及雷帕霉素的肾移植受者外周调节性B细胞亚群及功能变化,探讨B细胞在建立并维持肾移植免疫耐受中所起的作用及其初步机制。方法:利用造血干细胞联合肾脏移植的新方案,对符合条件的肾移植受者进行免疫耐受诱导。将肾移植受者分为接受造血干细胞联合肾脏移植免疫耐受诱导组(TOL)、传统方案移植肾功能稳定组(STA)、传统方案急排组(AR)、传统方案慢性移植物肾病组(CR)及肾移植术后感染组(INF),另设健康对照组(HC)。纵向比较BAFF在TOL受者术后不同时间点的差异,并横向比较其在不同组之间的水平:分析不同组间潜在调节性B细胞亚群及B细胞分泌IL-10的潜能,探讨B细胞的活化、重建及调节性B细胞对移植受者术后免疫耐受建立及维持的作用及其机制。并通过观察服用环孢素(CsA组)、他克莫司(FK506组)、雷帕霉素(Rap组)移植肾功能稳定受者外周血调节性B细胞亚群的比例,明晰环孢素、他克莫司、雷帕霉素对移植受者外周调节性B细胞的影响。结果:移植术后TOL组BAFF水平显著高于接受传统方案受者,且这一差异可持续至术后一年。TOL受者及健康志愿者外周血B细胞水平显著高于AR组、CR组及STA组受者。这两组患者中,CD19+CD24hiCD27+及CD19+CD24hiCD38hi表型B细胞占全B细胞比例明显高于其它组。发现在TOL及健康志愿者体内,外周血B细胞具有较高分泌抑制性细胞因子IL-10的能力。需要指出的是,虽然TOL及健康志愿者组内CD19+CD24hiCD38hiIL-10+及CD19+CD24hiCD27+IL-10+B细胞比例较其它组高,但由于其仅占这两群细胞的一小部分,因此仍不能确定分泌IL-10的B细胞的特定表型。进一步分析环孢素、他克莫司、雷帕霉素对移植稳定受者外周血B细胞亚型影响,发现服用雷帕霉素的肾移植受者CD19+CD24hiCD27+及CD19+CD24hiCD38hi亚型B细胞比例较之服用FK506及CsA等CNI类受者显著升高。结论:本研究提示B细胞的活化、增殖可能参与了造血干细胞联合肾脏移植后免疫耐受的建立;多种B细胞亚型包括CD19+CD24hiCD27+及CD19+CD24hiCD38hi与免疫耐受状态的维持关系密切,可能是潜在的调节性B细胞表型。虽然调节性B细胞具有较大的异质性,但分泌具有免疫调节作用的细胞因子IL-10可能是调节性B细胞参与免疫调节与耐受建立的途径之一。本研究还进一步表明雷帕霉素作为具有诱导外周耐受的免疫抑制剂,可增高外周调节性B细胞亚型比例,提示其还可能通过影响B细胞功能,促进免疫耐受的建立。
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