代谢过程的重编程是肿瘤的重要特征之一,它对于肿瘤的发生发展影响重大。有氧糖酵解是肿瘤细胞代谢重编程的重要表现,指即使在氧气充足的条件下,肿瘤细胞仍然倾向于利用葡萄糖酵解代谢途径,而非氧化磷酸化的现象。由于有氧糖酵解现象的发现,肿瘤细胞中的线粒体最初被认识是功能缺失的,然而后来的研究表明线粒体在能量供应、合成代谢以及信号传导的过程中仍然发挥重要作用。肿瘤细胞有氧糖酵解和氧化磷酸化之间存在代谢转换,但控制二者转换的分子机制仍不清楚。丙酮酸激酶(PK)是糖酵解过程的限速酶之一,它在正常细胞中主要以PKM1的形式表达,而在肿瘤中主要以PKM2的形式表达。PKM1可以形成稳定的具有很高酶活性的四聚体,而肿瘤细胞中PKM2更多以低酶活性的二聚体形式存在,从而累积糖酵解上游中间产物进入合成代谢途径,促进肿瘤细胞的生长和增殖。除了调节糖酵解过程,PKM2还可以进入细胞核调控CCND1和MYC等基因的转录,从而促进肿瘤的增殖。因此,PKM2可以从糖酵解以及非糖酵解两个层面促进肿瘤细胞的发生发展。本论文研究发现PKM2通过与线粒体融合蛋白MFN2相互作用促进线粒体融合及氧化磷酸化,并抑制糖酵解。m TOR通过磷酸化MFN2增强PKM2和MFN2的相互作用从而促进氧化磷酸化向糖酵解的转换。除此之外,本研究还发现MFN2磷酸化状态的失衡会抑制肿瘤细胞的增殖。由此可见,m TOR-PKM2-MFN2信号轴在调控肿瘤细胞糖酵解和氧化磷酸化的转换以及肿瘤细胞的生长增殖中起着重要的作用。综上所述,本论文深入探讨了肿瘤细胞中PKM2协调葡萄糖代谢和线粒体动态过程中的功能以及分子机制。PKM2通过与MFN2的相互作用对肿瘤细胞线粒体动态以及糖酵解水平的调控部分揭示了肿瘤细胞糖酵解和氧化磷酸化之间代谢转换的分子机制,为探索肿瘤细胞代谢重编程以及代谢稳态影响其生长增殖的分子机制提供了依据和参考,也为肿瘤的临床治疗提供了新的思路和视角。