目的:建立适用于颊黏膜递药系统体外渗透评价的动物组织模型、非组织仿生屏障模型和非组织细胞模型。确定最适合建模的动物及颊黏膜组织模型的制备方法;优选仿生屏障模型的造模材料并阐明其屏障机制;确定细胞模型的造模方法。阐明组织模型与非组织模型在药物体外渗透评价中的相关性。方法:以角质化、基底区总体形态、上皮层厚度、网脊长度和网脊间距离为评价指标,对5种常见实验动物的颊黏膜进行H&E染色与形态计量分析,筛选最接近于人颊黏膜的动物黏膜。建立模型药物利多卡因（Lidocaine,LC）HPLC含量测定方法和20 k Da荧光素异硫氰酸酯-葡聚糖（20 k Da Fluorescein Isothiocyanate Dextran,FD-20）荧光能量测定方法;建立黏膜组织完整性和活性的评价方法;以模型药物的渗透性、黏膜组织完整性和活性为指标,考察黏膜短期储存、长期储存条件及黏膜处理方法,优选出最适宜的颊黏膜组织模型制备方法和参数。考察0.22μm Nylon、0.45μm Nylon和0.45μm MEC 3种常见透析膜对LC跨膜渗透特征的影响,筛选出与组织模型跨膜渗透特征最相似的膜;在优选的透析膜上分别涂布卵磷脂、胆固醇、磷脂酰乙醇胺3种脂质制备仿生屏障模型,考察LC的跨膜渗透特征;应用FT-IR、DSC、分子模拟和分子对接等技术分析LC与3种脂质成分的相互作用,初步阐明屏障机制;以电阻值、结晶紫染色和LC渗透量为指标,明确细胞模型的培养方法;以LC跨膜渗透特征为指标,分别拟合仿生屏障模型、细胞模型与组织模型的渗透曲线,分析组织模型与非组织模型的相关性。结果:人、犬和猪的颊黏膜是非角质化的;兔表层部分角质化,观察到不完全去核细胞。基底区网脊形态方面,人、兔和猪约50%为复杂网脊;人的上皮厚度（186.25±52.94μm）接近于兔（224.03±39.53μm）和猪（248.73±40.98μm）。人的网脊（94.23±16.13μm）接近于兔（104.63±24.85μm）和猪（124.35±33.79μm）。人的网脊水平距离（81.40±23.27μm）接近于鼠（99.95±14.29μm）,兔（69.83±18.62μm）和猪（84.38±28.85μm）。从组织学角度分析,只有兔和猪颊黏膜与人最接近,但兔颊黏膜存在角质化和非角质化部分,面积小,成本相比猪颊黏膜偏高。因此,本课题后续均采用猪颊黏膜作为渗透模型。研究了离体组织相关的操作方法。离体组织在4℃KBR中保持36 h完整性;采用甘油和海藻糖的冷冻保护液组合、程序降温法降温、-80℃下冻存,37℃温度下解冻,能最大程度保持冻存组织的完整性和组织活性;选择化学-物理法处理组织,制备厚度为500μm的模型。在理论上,渗透结果与体内较为接近,具有良好的重现性,操作方法稳定性较好;卵磷脂与LC形成的氢键能最大、混溶性最好,即卵磷脂和LC有较强的氢键相互作用。LC在培养21和28 d细胞模型的表观渗透系数（Apparent Permeability Coefficient,Papp）分别为27.81±1.61*10-3和26.38±2.24*10-3cm·h-1,无显著性差异;非组织模型与组织模型有较高相关性。结论:本研究确定了猪颊黏膜是最佳的体外渗透组织模型;优化了离体组织的一系列操作方法,明确了组织模型的使用条件;初步明确并验证了药物跨颊黏膜递送过程中卵磷脂是主要限速脂质成分,制备的仿生屏障和细胞都能模拟组织模型。本课题为颊制剂研发过程中体外渗透模型的选择和处理提供了实验依据,建立了标准化的组织离体研究的全过程,提高了渗透评估的准确性,为促进药物颊递送提供了研究思路。