越来越多的证据显示，在一些具有严重神经系统发育疾病的病人，尤其是某些形式的非典型雷特综合症病人中，存在X染色体连锁的细胞周期依赖性激酶样5（cyclin-dependent kinase-like5，CDKL5）基因的突变。但CDKL5蛋白在神经系统中的功能和机制仍不清楚。首先，我们发现CDKL5蛋白通过与棕榈酰化修饰的突触后脚手架蛋白PSD-95特异结合，定位在神经元兴奋性突触后膜。而某些病人的基因突变导致CDKL5蛋白碳末端缺失，将损害CDKL5与PSD-95的相互作用及CDKL5在突触的聚集。实验显示，干扰CDKL5与PSD-95的相互作用抑制了神经元突触的发生和生长。其次，我们发现在神经可塑性的发生过程中，NMDA诱导的化学性长时程抑制过程(cLTD)促使CDKL5从突触到树突干的重新定位，并伴随着CDKL5-PSD-95相互作用的减弱，以及CDKL5与微管逆向运输马达蛋白Dynein-Dynactin亚基p150glued结合的增强。cLTD通过激活PP1和PP2B磷酸酶将CDKL5第407位丝氨酸去磷酸化，进而调控CDKL5与其相互作用蛋白的结合能力。最后，我们的初步实验数据表明过表达CDKL5将损害神经元溶酶体的成熟，而过表达CDKL5第407位丝氨酸磷酸化模拟形式(S407D)将损害NMDA诱导的AMPA受体内吞。综上所述，我们的实验数据表明CDKL5在兴奋性突触后膜的定位对于神经元突触的正常发育起着重要作用。我们的结果还提示CDKL5参与调节NMDA受体依赖的AMPA受体内吞和囊泡逆向运输的过程。