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家族性阿尔茨海默症(Familial Alzheimer’s diease, FAD)是一种与presenilin(PS)基因直接相关的神经退行性疾病,除了表现为认知功能的损伤之外,还常常表现出情绪紊乱等精神症状。探明PS基因在情绪紊乱中的病理机制,有助于为治疗AD情绪紊乱提供新的启示。研究报道丰富环境和丁酸钠处理能够改善AD的认知受损,但对于AD情绪异常的影响及机制尚未探明。本课题拟以PS1和PS2条件性双基因敲除(PS1and PS2conditional double knockout, cDKO)鼠为研究模型,将分子生物学技术、离体脑片电生理技术和动物行为学技术相结合,从分子、细胞突触和整体行为学水平等不同的层次探究PS基因的缺失对小鼠情绪的影响及机制,并进一步研究了丰富环境和丁酸钠处理对cDKO小鼠情绪的影响和机制。主要的研究结果如下：1PS1和PS2基因的缺失导致小鼠情绪紊乱及机制1)PS1和PS2基因的缺失降低小鼠的焦虑水平：采用开场实验、高架十字迷宫实验、明暗箱实验、强迫游泳实验和悬尾实验检钡cDKO/J鼠的情绪,结果显示,cDKO小鼠的焦虑水平明显低于野生型小鼠,并表现出较高的抑郁水平。2)PS1和PS2基因的缺失降低小鼠焦虑水平的分子机制：Western blotting结果显示,cDKO小鼠杏仁核脑区GABAA受体表达显著升高,BDNF成熟体的表达降低。2丰富环境显著改善cDKO小鼠情绪紊乱及情绪相关蛋白的表达1)丰富环境逆转cDKO小鼠焦虑水平的减弱和抑郁水平的升高。2)丰富环境逆转cDKO小鼠杏仁核脑区GABAA受体表达的升高和BNDF成熟体表达的降低。3丁酸钠处理不影响cDKO小鼠情绪状态但显著改善cDKO小鼠恐惧记忆。1)腹腔注射丁酸钠对cDKO小鼠异常的情绪没有影响。2)cDKO、鼠恐惧记忆损伤的分子神经机制和电生理神经机制：cDKO小鼠杏仁核脑区NR2A表达下降,aCaMKII的磷酸化水平下降。同时,cDKO小鼠杏仁核脑区长时程增强(Long-term potentiation,LIP)严重受损。3)丁酸钠处理显著逆转cDKO小鼠恐惧记忆损伤的分子神经机制和电生理神经机制：腹腔注射丁酸钠显著逆转cDKO小鼠NR2A表达的下降,同时还逆转cDKO/J、鼠杏仁核脑区LTP的损伤。综上所述,PS1和PS2基因缺失造成小鼠情绪紊乱,是通过提高杏仁核脑区GABAA受体表达所致。丰富环境处理增强了cDKO小鼠BDNF的成熟,降低了GABAA受体的表达,从而逆转cDKO、鼠焦虑水平的降低。我们还发现,丁酸钠处理可以通过逆转cDKO小鼠杏仁核脑区受损的LTP以及NR2A亚基表达的降低,改善cDKO小鼠恐惧记忆的损伤。我们的研究为探明PS基因在情绪及恐惧记忆中的作用提供了实验证据,并进一步揭示了丰富环境逆转cDKO小鼠情绪紊乱、丁酸钠处理逆转cDKO小鼠恐惧记忆损伤的可能机制。