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肿瘤浸润性CD8+T细胞在抑制性肿瘤微环境（TME）中由于长期的肿瘤抗原刺激,会逐渐耗竭。耗竭CD8+T细胞会表达抑制性免疫检查点受体,如PD-1、CTLA-4、TIM-3和2B4等,并伴随着功能下降。据报道,免疫检查点阻断治疗可使耗竭的CD8+T细胞在一定程度上恢复效应功能。然而,只有大约20-30%的患者对免疫检查点阻断治疗有反应。ICB（Immune checkpoint blockade）联合其他治疗策略可以提高ICB的抗肿瘤疗效,如抗肿瘤治疗性疫苗。抗肿瘤治疗性疫苗一般都是基于MHC-I限制性CD8+T细胞抗原表位,诱导肿瘤特异性CD8+T细胞。然而,矛盾的是,高负荷的MHC-I限制性CD8+T细胞抗原表位可加速T细胞耗竭。CD4+T细胞也在抑制肿瘤生长过程中发挥着重要作用。尽管如此,基于MHC-II限制性CD4+T细胞抗原表位的抗肿瘤治疗疫苗却很少受到关注。这里,通过单核细胞增多性李斯特菌载体和甲型流感病毒（PR8株）载体表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV,Lymphocytic choriomeningitis virus）糖蛋白特异性的I-Ab-限制性CD4+T细胞表位(GP61–80)或鸡卵清蛋白特异性CD4+T细胞表位(OVA323–339)来构建了一个表达CD4+T细胞表位的异质性初免-加强疫苗。我们还开发了一种肿瘤模型-表达LCMV-GP或卵清蛋白的黑色素瘤或结直肠腺癌。为了分析此治疗性疫苗的抗肿瘤作用及其机制,我们进行了流式细胞染色、单细胞RNA测序和单细胞TCR测序。我们观察到表达CD4+T细胞表位的异质性初免-加强疫苗可抑制黑色素瘤和结直肠腺癌的生长。这种表达CD4+T细胞表位的异质性初免-加强疫苗策略诱导了强效的肿瘤特异性TH1反应和肿瘤特异性CD8+T细胞反应。表达CD4+T细胞表位的异质性初免-加强疫苗诱导的肿瘤特异性CD8+T细胞具有更好的效应功能、克隆宽度和扩增能力。此外,这种表达CD4+T细胞表位的异质性初免-加强疫苗策略协同PD-L1阻断治疗促进了抑制肿瘤生长的效果。并且,表达CD4+T细胞表位的异质性初免-加强疫苗可防止PD-1/PD-L1阻断治疗所诱导的重新恢复活力的CD8+T细胞再次耗竭。综上所述,表达CD4+T细胞表位的异质性初免-加强疫苗增强抗肿瘤免疫和PD-1/PD-L1免疫治疗。