核苷类似物因具有抗癌抗病毒活性被广泛用于临床。其主要缺陷是：对快速增殖的细胞易产生细胞毒性（如骨髓抑制），肿瘤组织易产生耐药性及透膜性不好。通常这类药物在体内依赖激酶的催化最终转化位5’位三磷酸酯而表现出活性。在三磷酸化的过程中，第一步单磷酸化是其限速步。由于许多核苷类药物不是相应激酶的良好底物，因而活化程度差。为了降低核苷类药物的毒副作用，特别是为了绕过依赖激酶单磷酸化的限速步，人们将核苷类药物转化成各种磷脂（酯）类衍生物（前药）。已被证明一些核苷磷脂（酯）前药可以通过被动扩散穿透细胞膜并在酶促作用下释放出核苷磷酸单酯。元素硒是人体必须的微量元素，能提高人体免疫力。核苷的硒代磷脂缀合物未见报道。我们设计和合成了几种硒代磷脂（酯）－替加氟缀合物。先合成了2-(3-替加氟)乙氧基-2-硒-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(2a)和2-(3-替加氟)乙氧基-2-硒-4-十六烷氧亚甲基-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(3a)。分别用三乙胺对2a和3a的2-硒-1,3,2-二氧磷杂环戊烷结构进行开环反应，顺利合成了O-2-(3-替加氟)乙基-O-[1-(十六烷氧亚甲基)-2-(N,N,N-三乙铵)]乙基硒代磷酯(3b)，同时发现2a在实验条件下不稳定。与水溶性的母药替加氟和脂溶性的硒代甘油磷脂替加氟缀合物3a相比，化合物3b具有更好的理化性质，即亲水亲脂性，这使其具有易于穿透细胞膜的特性。我们设计了另外一种类型的替加氟的硒（硫）代磷酯前药：这种磷酯分子中引入一个糖基使分子具有一定的亲水性，同时引入一个长链烷基使分子具有足够的亲脂性而能够穿透细胞膜。这部分工作中共合成了以下几种化合物：1.含替加氟的N,N-二乙胺基硒（硫）代磷酸二酯；2.含替加氟和两个长链烷基（或两个双异丙叉基保护的半乳糖）的硒（硫）代磷酸三酯；3.含替加氟和一个长链烷基及一个双异丙叉基保护的糖（半乳糖或山梨糖）的硒（硫）代磷酸三酯；4.含一个长链烷基和两个替加氟分子的硫代磷酸三酯。我们将化合物2a、3a、3b用MTT法进行了体外活性测试，结果表明3b对胃癌细胞T-24和膀胱癌细胞BGC-823的抑制作用比母药替加氟要好；但与母药替加氟相比，也显示出对正常肝上皮细胞L-02的更大的抑制作用。这说明3b分子结构的两亲性使其更易穿透细胞膜，体外实验不能证实该类化合物是否对肿瘤组织具有选择性。