【摘 要】
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β-内酰胺抗生素在各类细菌感染性疾病治疗药物中占领着重要位置,由于其具有抗菌活性好、广谱、毒性低等优点,使得抗生素在临床上的使用量剧增,细菌不断进化,逐渐对抗生素产生了耐药性。现如今,耐药性问题已十分普遍,致病菌的耐药性使得抗生素无法发挥出预期的治疗效果,给感染性疾病的治疗带来巨大挑战,因此对耐药菌进行快速、准确的检测非常重要。β-内酰胺酶的产生是细菌耐药的最主要的原因,它能够高效水解β-内酰胺抗
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β-内酰胺抗生素在各类细菌感染性疾病治疗药物中占领着重要位置,由于其具有抗菌活性好、广谱、毒性低等优点,使得抗生素在临床上的使用量剧增,细菌不断进化,逐渐对抗生素产生了耐药性。现如今,耐药性问题已十分普遍,致病菌的耐药性使得抗生素无法发挥出预期的治疗效果,给感染性疾病的治疗带来巨大挑战,因此对耐药菌进行快速、准确的检测非常重要。β-内酰胺酶的产生是细菌耐药的最主要的原因,它能够高效水解β-内酰胺抗生素中的β-内酰胺环,使β-内酰胺抗生素失去抑菌活性。本论文以β-内酰胺酶为检测靶标,设计合成了3类β-内酰胺酶荧光探针,并将其应用于快速筛选β-内酰胺酶及评价其抑制剂等方面。本文主要分为三部分:(1)通过在β-内酰胺侧基进行结构改造,设计合成了全新的荧光探针CDC-559和CDP-560,它们通过碳碳双键连接β-内酰胺环和荧光团部分。探针CDC-559和CDP-560都可用于特异性检测Amp C Bla,当以这两种探针作为底物时,测得的舒巴坦钠或他唑巴坦酸对β-内酰胺酶的IC50值与之前文献中报道的活性顺序一致,且基本成比例,表明探针分子CDC-559和CDP-560可有望替代头孢硝噻吩对β-内酰胺酶抑制剂进行快速筛选。探针与细菌的相互作用实验结果显示,探针不仅可以区分菌株对抗生素的敏感性,还可以特异性鉴定产Amp C Bla的耐药菌。此外,在抑菌圈实验中,CDC-559对两种敏感菌株均显示出较强的抗菌活性,为新抗生素的研发提供了新思路。(2)设计合成了间接型β-内酰胺酶荧光探针IP-1和IP-2,光谱学研究揭示这两个探针本身或者荧光探针与头孢唑林钠混合无荧光,但经过桥梁“头孢唑林钠”与β-内酰胺酶作用后,在575 nm处出现明显的荧光发射峰,可以用于检测β-内酰胺酶。同时,该探针和头孢唑林钠一起可用于检测产Amp C Bla的菌株。另一方面,IP-1和IP-2还可以用于评估抗生素抗耐药菌能力。(3)基于头孢唑林钠的骨架设计合成了探针TDA-34,该探针本身有弱的荧光,当与Amp C Bla发生作用后,荧光强度迅速降低,与菌株的相互作用表明,TDA-34对敏感菌ATCC 25923和ATCC 29213都显示出与头孢唑林钠相当的抑菌效果。但是TDA-34的异构体TDA-23与Amp C Bla作用时,TDA-23的荧光强度可增大约3倍,这是首次发现头孢类异构体可用于头孢类抗生素的敏感性研究。
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