【摘 要】
：
目的:蛋白酶体抑制剂具有结构复杂、共价结合、分子柔性大等特点,给定量构效关系和分子设计带来挑战,并且相关研究尚不多见。本课题期望通过计算机辅助药物设计得到口服生物利用度高,稳定性好,毒性低,药效优的目标化合物。方法:本课题以肽硼酸类蛋白酶体抑制剂硼替佐米为先导化合物,通过建立Topomer Co MFA模型,设计并合成目标化合物,并通过酶实验对目标化合物抑制β5亚基的活性进行测定,通过活性数据分析
论文部分内容阅读
目的:蛋白酶体抑制剂具有结构复杂、共价结合、分子柔性大等特点,给定量构效关系和分子设计带来挑战,并且相关研究尚不多见。本课题期望通过计算机辅助药物设计得到口服生物利用度高,稳定性好,毒性低,药效优的目标化合物。方法:本课题以肽硼酸类蛋白酶体抑制剂硼替佐米为先导化合物,通过建立Topomer Co MFA模型,设计并合成目标化合物,并通过酶实验对目标化合物抑制β5亚基的活性进行测定,通过活性数据分析建立3D-QSAR模型,采用Gold软件进行共价对接。结果:以模板分子5r建立Topomer Co MFA模型,其N、r2和q2为5、0.694和0.931。通过Topomer Search筛选出活性片段R2、R3为39、51,依次替换5r的活性片段R2、R3,设计出目标化合物1989个,其预测活性均大于5r。成功合成7个目标化合物,结构表征通过1H-NMR、13C-NMR和MS进行确证,经过酶活性实验测试得IC50均达到n M级水平。使用Gold对接软件,将目标化合物与β5亚基进行对接后分析其结合模式,与目标化合物硼替佐米的作用方式相同,通过C末端硼酸部分与β5亚基氨基酸Thr1的氧原子发生共价结合。
其他文献
地铁凭借大容量、快速、准时等优点在各个大城市得到了迅速发展。随着轨道交通线网规模的不断扩大,地铁的安全可靠运营越来越重要,一旦地铁系统发生事故,就会影响乘客的出行效率和安全。地铁车站和供电系统是地铁系统的重要组成部分,车站是乘客乘降、换乘和候车的场所,供电系统则为整个轨道交通系统提供电力能源,车站与供电系统的运营状态影响着整个地铁系统的运营状态。在考虑设备可靠性的情况下,车站服役能力与供电系统可靠
背景:冠状动脉瘤样扩张现象(coronary artery ectasia,CAE)最早于1812年被发现。起初,冠状动脉瘤样扩张现象由于其发病率较低,诊断手段限制,同时其最常见于伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病患者(coronary atherosclerotic heart disease,CAD),被当做是CAD中的一种特殊类型,未受临床重视。近年来,随着相关技术的进步,如冠状动脉CT血管造影(
随着化石能源的枯竭与环境问题的日益严重,以分布式光伏为代表的新能源发电技术得到了快速发展,降低了高污染,高能耗的火力发电在电力生产中所占比例。另一方面,光伏发电的间歇性、分散式的地理分布特性不利于网络的集中优化和协调控制,这导致弃光现象无法避免,使得我国光伏发电利用率较低,经济效益差。电力电子变压器具备能量汇集和分配功能,能够提供多种形式的标准化接口。建立基于电力电子变压器的交直流混合系统,可以为
目的:(1)应用SWI检测WD患者(WD组)与正常人(NC组)壳核、苍白球、尾状核头、丘脑、黑质、红核的相位值,比较上述核团铁含量的差异。(2)检测WD患者的铁代谢指标,包括血清铁(SI)
随着信息技术和人工智能技术的快速发展,船上搭载的电子设备越来越多,船舶运行所需的数据也越来越多,这对船舶数据采集、处理与传输提出了更高的要求。工业应用及其要求的多样性催生了种类繁多的现场工业总线,如工业以太网国际标准IEC61158,ISO11898规范的CAN(控制器局域网络)总线以及各大自动化公司开发的PLC(可编程逻辑控制器)、DCS(分布式控制)系统专用通信协议等。目前,工业以太网协议和C
目的:传统颞下颌关节置换术后翼外肌附着丧失,会造成术后张口偏斜、下颌侧方运动丧失、张口受限等问题。本研究从这一临床实际问题入手,旨在探索一种能够最大限度保存翼外肌
液化天然气(Liquefied Natural Gas)船(以下简称LNG船)是专门用于运输液化天然气的船舶,LNG船在运营过程中,液货围护系统是保障其安全、高效、经济的重要结构。由于货物的特殊性,液货舱内外的巨大温差将导致环境的热量不断流入到液舱,造成液货蒸发损失的同时也增加液货舱压力并威胁到船舶的航行安全。另外,围护系统专用安装平台是保证LNG船顺利建造的关键结构,而对于Mark-III型LN
文化认同是多种要素综合作用而最终形成的较稳定的、特色鲜明的文化状态。一个民族,没有优秀的文化传统和深厚精神的积淀,不可能自立于世界民族之林。也不可能形成强有力的文
目的:心血管疾病是尿毒症患者死亡的主要原因。血管钙化是心血管死亡的独立危险因素,是血管平滑肌细胞向成骨样细胞转分化,异位骨矿化的病理过程。骨形态形成蛋白2(BMP-2)是
贫困生是因家庭经济困难这一特征而受到各界关注的人群,当前较多研究比较考察了贫困生在心理、学业、人际关系等方面与普通学生的差异。同伴作为青少年成长过程中的重要他人,其态度、行为对青少年具有重要影响。那么,同伴作为贫困中学生的密切接触者,他们对贫困中学生持有何种认知,具有怎样的刻板印象?若消极刻板印象存在,是否会引发贫困生的刻板印象威胁,进而影响其任务表现?针对上述研究问题,本研究通过三个子研究考察中