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真核细胞生物体中,核受体是非常重要的一类蛋白质,调控着诸多生物学功能。本研究主要以核受体RXRα作为研究对象。RXRα是核受体家族中主要的一员,能够介导多种生物学功能,包括体内稳态、代谢平衡、细胞分化和细胞凋亡等功能,同时RXRα在肝脏中是高度表达的,在肝纤维化过程中,RXRα的表达下调。以此为基础,本研究发现RXRα配体K-80003能够起到抑制肝纤维化的作用,希望能通过K-80003来解释RXRα是如何参与肝纤维化的调控。本研究发现,K-80003在细胞水平上可以抑制肝星状细胞的活化,降低细胞外基质的产生;在动物水平上K-80003可以改善CCl4诱导的肝损伤和由肝损伤引发的肝纤维化;另外K-80003在抑制肝星状细胞活化的过程中会抑制Smad的转录活性却不会影响Smad2/3的磷酸化,进一步发现K-80003是通过抑制RXRα导致ATP水平下降,进而引起AMPKα磷酸化来起到抑制Smad转录活性和纤维化的。另外,通过虚拟筛选和实验验证从数据库中识别新型的核受体RXRα调节剂。RXRα是一种重要的配体依赖性转录因子,与各种癌症、代谢及神经变性疾病相关。因此它是现代药物发现的关键靶标。在研究中,根据RXRα的配体结合结构域的晶体结构,在具有1280种旧药物的Drugbank 2.0数据库中进行Glide筛选,筛选出了 15化合物进行BIAcore测试其对RXRα的结合和进行报告基因测定其对RXRα转录活性的影响。研究结果表明他汀类化合物匹伐他汀和氟伐他汀可以结合到到RXRα的配体结合结构域经典口袋,KD值分别为13.30μM和11.04μM,并且匹伐他汀和氟伐他汀可以作为RXRα的转录拮抗剂。多潘立酮和马来酸罗格列酮同样可以结合RXRα的配体结合结构域经典口袋,KD值分别为8.80μM和15.01 μM,但是多潘立酮和马来酸罗格列酮则是作为RXRα的转录激动剂。