皮肤癌是人类最常见的恶性肿瘤,每年的新患人数超过100万,尤其在浅色人种中,皮肤癌的发病率日趋增高。传统的肿瘤化疗及放疗普遍存在靶部位药物浓度低、药物毒副作用大等缺陷,治疗的效果不理想。目前对类似恶性黑色素瘤这一类浅表性皮肤癌仍欠缺有效的药物治疗手段。在纳米药物抗肿瘤研究中,磁性靶向递药系统的给药方式一般采用静脉注射,要求药物粒子能自由通过最小的毛细血管,粒子易被肾脏排泄或聚积到骨髓中,导致抗肿瘤药物的毒性加大。另一方面磁性药物靶向治疗的磁场装置设计和实施也是一个限制磁性靶向递药系统发展和应用的关键问题。本研究尝试采用经皮递药系统克服上述不利限制,探索皮肤肿瘤治疗的新途径。超顺磁氧化铁纳米粒(SPION)的研究从最初侧重于MRI造影发展到目前的靶向给药、治疗和造影等。具有肿瘤靶向SPION由于其在MRI诊断、热疗及靶向给药中潜能,是目前靶向药物研究中很热门的课题。本研究以表面具有功能基团的γ-Fe2O3纳米粒为内核,将具有伯氨基的肿瘤化疗药物表柔比星(EPI)嫁接于γ-Fe2O3纳米粒,得到直径十几个纳米、具有超顺磁性的表柔比星超顺磁性纳米粒(EPI-SPION),以磁导向经皮靶向递药技术和色素瘤细胞模型为主要研究对象,阐述在外加磁场作用下,EPI-SPION经皮给药穿透皮肤角质层及靶向皮肤肿瘤细胞的能力和作用机制。结合肿瘤药物治疗学、分子生物药剂学和材料化学的思路和技术方法,从组织及细胞水平探讨超顺磁性纳米粒经皮吸收靶向肿瘤细胞的转运机制和动力学行为。首先通过共沉淀-交联耦合法制备功能化γ-Fe2O3纳米粒,经仿生化表面修饰后将药物嫁接至纳米粒表面,得到性质稳定的EPI-SPION递药系统,并试图通过调控外磁场作用方式和强度,高效递送抗肿瘤药物至肿瘤局灶区。我们前期得到的载药SPION水合粒径大小为16±2nm,主要理化性质研究表明,该纳米粒具有类球形单畴晶格形貌,保持良好磁性效能,饱和磁化强度大于70 emu/g,矫顽力几乎为零,具有良好的超顺磁性能。在外磁场作用下,EPI-SPION呈现良好的磁响应性,在短时间内几乎所有均匀分散在混悬液中SPION颗粒均呈现向磁场一侧偏向沉降,这一结果提示我们可以通过磁场调控,将药物及时递送至肿瘤局灶组织。EPI-SPION具有明显的酸性pH响应性药物释放特性,即在正常组织pH(约为6.8-7.4)条件下,12 h内药物释放不到50%,而在酸性pH 5.5-6.5条件下,2 h内药物释放超过55%。通过推算,引发药物释放的临界pH值大约在4.8。这个pH值和肿瘤组织(pH4.7左右)和溶酶体(pH4.0-5.0)中的酸性范围非常接近,这一重要特性非常有利于药物发挥对局部肿瘤细胞的杀伤作用。此外,我们发现在经皮递药研究中,在外磁场驱动下SPION能克服人体正常皮肤角质层屏障将药物传递至真皮层深部,实现向局部肿瘤组织细胞聚积的效应。我们通过采用人黑色素瘤细胞WM266和人永生化表皮细胞HaCat,荧光显微镜观察FITC标记的SPION与人黑色素瘤细胞系共孵育后,SPION进久细胞情况,观察分析EPI-SPION的细胞摄取和药物释放,并用CCK8法考察EPI-SPION对WM266黑色素瘤细胞增殖影响及对WM266细胞和HaCat细胞的生物相容性。结果表明EPI-SPION能够进入到WM266细胞中发挥抗肿瘤的药效,EPI-SPION进入细胞后通过释放EPI发挥药效,这其中H+可能是影响释放过程的一个重要分子开关。EPI-SPION能显著抑制WM266细胞增殖,药效呈浓度依赖性提高,SPION本身对HaCat细胞生存和增殖没有影响,即空白SPION对人表皮细胞HaCat细胞均呈现低细胞毒性特征,即使是高浓度SPION(铁含量1000 μg/mL)孵育24小时后,细胞活力也在70%以上。本论文应用多学科交叉的思路和技术方法,明确了 SPION靶向调控机制及其递送广谱抗肿瘤药对抗皮肤肿瘤作用,通过磁调控、生物相容性、体内外靶向性及模型动物药动-药效研究,探讨了浅表性肿瘤诊疗新策略,同时丰富SPION经皮靶向递药治疗肿瘤的相关研究,为局部肿瘤化学治疗提供一种全新的思路与方法。