本文主要从以下几部分进行论述：　　第一部分 SKF83959的抗帕金森病作用及其机制　　目的:近年来发现磷酸肌醇(phosphoinositide，PI)耦联的D1多巴胺受体与经典D1多巴胺受体不同，它所介导的脑内功能尚不明确。SKF83959是该新型受体的特异性激动剂，已有研究表明，SKF83959具有良好的抗帕金森病(Parkinsonsdisease，PD)作用，且该作用与肌醇三磷酸(IP3)激活有关。糖原合酶激酶(Glycogensynthase kinase-3β，GSK-3β)是脑内含量丰富的重要信号分子，在一些神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)中起重要作用。GSK-3β的Ser9位点磷酸化后活性被抑制。为进一步明确SKF83959对PD的作用特点及机制，本实验利用6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）单侧损毁的大鼠PD模型，观察SKF83959致对侧旋转作用的剂量和时间依赖性及对PD大鼠纹状体GSK-3β活性的影响。　　方法:建立6-OHDA单侧损毁的大鼠PD模型，动物分为4组，分别给予(ip)生理盐水，0.25，0.5和1 mg/kg SKF83959，观察30分钟内不同剂量药物引起的对侧旋转行为。实验结束后取出两侧纹状体，用Western blot方法检测GSK-3β和p-GSK-3β(Ser9)表达。　　结果:0.25，0.5和1 mg/kg SKF83959均引起PD大鼠对侧旋转行为，在30分钟内旋转略有减少但无显著性差异。1 mg/kg SKF83959引起的对侧旋转显著高于0.25和0.5mg/kg处理组。各剂量药物对两侧纹状体GSK-3β表达均无显著影响。0.25 mg/kg组损毁侧纹状体p-GSK-3β(Ser9)表达显著高于健侧，表明损毁侧GSK-3β活性被抑制;0.5和1 mg/kg SKF83959处理组两侧p-GSK-3β(Ser9)表达，与对照组相比无显著差异。　　结论:SKF83959引起的对侧旋转行为有剂量依赖性，且其作用在30分钟内无明显减弱。0.25 mg/kg药物能抑制6-OHDA损毁侧纹状体GSK-3β活性，而0.5和1 mg/kg剂量对GSK-3β活性无显著影响。GSK-3β在SKF83959的抗PD效应中的意义还有待进一步研究。　　第二部分 SKF83959对运动障碍的作用　　目的:目前帕金森病的主要治疗药物L-DOPA容易引起运动障碍(L-DOPA-induced dyskinesia，LID)，该不良反应严重限制了L-DOPA的应用。新型PI耦联的D1受体的激动剂SKF83959，在猴和鼠PD模型上被证明有良好的抗PD作用。然而它对运动障碍的作用尚不清楚。本实验采用6-OHDA单侧损毁的大鼠PD模型，研究SKF83959对运动障碍的作用及其受体机制。即早基因FosB被认为与LID相关，本实验亦观察了SKF83959对纹状体FosB表达的影响。　　方法:建立6-OHDA单侧损毁的大鼠PD模型，慢性给予L-DOPA，SKF83959或SKF83959+L-DOPA以诱导运动障碍，用异常不随意运动（abnormal involuntary movements，AIMs）模型进行评价，并观察慢性给药对阿朴吗啡诱导的旋转行为的影响。使用D1、D2、α和5-HT受体拮抗剂，以明确这几种受体在不同药物诱导的运动障碍中的作用。采用免疫组化方法检测纹状体FosB的表达。　　结果:PD大鼠慢性给予L-DOPA（6 mg/kg）引起明显的运动障碍，且使阿朴吗啡引起的对侧旋转明显增加，提示受体敏感性增强。而SKF83959（0.5 mg/kg）引起的运动障碍明显比前者轻。SKF83959与L-DOPA合用可抑制运动障碍的形成，而抗PD作用不受影响。SKF83959引起的运动障碍可被D1受体拮抗剂抑制，而D2、α和5-HT受体拮抗剂无明显作用，表明SKF83959引起的运动障碍由D1受体介导。虽然SKF83959引起的运动障碍比L-DOPA轻，但它诱导纹状体FosB表达显著高于L-DOPA，提示SKF83959诱导的运动障碍可能不依赖FosB。　　结论:本实验表明，SKF83959引起较轻的运动障碍，且能减轻L-DOPA诱导的运动障碍而抗PD作用不受影响。SKF83959引起的运动障碍由D1受体介导，其机制可能不依赖于FosB。