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国际癌症研究机构（IARC）将砷化合物归为一类（Group 1）人体致癌物,慢性砷暴露与皮肤癌、膀胱癌、肺癌等发生直接相关。无机砷进入人体后会经历甲基化、硫化等代谢过程转变为多种砷形态,这些代谢产物的细胞毒性与其形态密切相关,一般认为,三价砷化合物的毒性高于五价砷化合物,然而,近来发现的新型硫代有机砷五价二甲基一硫代砷酸（Dimethylmonothioarsinic acid,DMMTAⅤ）与三价砷相似,具有较高细胞毒性。DMMTAⅤ与二甲基二硫代砷酸（Dimethyldithioarsinic acid,DMDTAⅤ）在人体体液和动植物体内普遍检出,但其毒性机制尚不明确。本论文围绕新型硫代有机砷的胞内形态转化、毒性机制以及其在环境砷暴露致毒过程中的作用等科学问题,以检出水平相对较高且范围较广的DMMTAⅤ和DMDTAⅤ为目标硫代有机砷形态,同时引入与其代谢相关的前体分子三价无机砷（arsenious acid,i AsⅢ）和五价甲基砷（Dimethylarsonic acid,DMAⅤ）DMAⅤ作为对照,以人肺癌A549细胞为模式细胞,从以下三方面开展相关研究:（1）参考文献方法合成标准化合物DMMTAⅤ和DMDTAⅤ,利用高分辨有机质谱和无机质谱进行产物的定性/定量表征。基于HPLC-ICP-MS联用技术,建立了典型砷形态在细胞培养液及裂解液基质中的分析方法,并进一步探索DMMTAⅤ、DMDTAⅤ以及与其毒性相近的生物代谢相关分子i AsⅢ和DMAⅤ在胞内的形态转化情况,结果显示硫代有机砷DMMTAⅤ和DMDTAⅤ入胞后性质不稳定,大部分迅速脱硫转化为DMAⅤ,少量进一步甲基化为五价三甲基砷酸（Trimethylarsine oxide,TMAOⅤ）。（2）在相同应激状态下,用DMMTAⅤ和DMDTAⅤ暴露A549细胞,并采用蛋白组学对各暴露组差异蛋白进行检测分析,分析结果显示,DMMTAⅤ暴露可干扰电子传递链从而影响细胞能量代谢和相关凋亡因子分泌,抑制细胞DNA复制转录、蛋白合成;DMDTAⅤ可通过内吞途径进入细胞,抑制脂肪代谢,并导致促炎因子生成,诱导细胞凋亡。两者代谢相关分子i AsⅢ和DMAⅤ暴露细胞后,i AsⅢ可通过破坏细胞的氧化和抗氧化的平衡,增加细胞氧化应激水平,并抑制RNA转运、蛋白合成等过程;DMAⅤ则通过影响转录翻译过程使得细胞凋亡相关因子上调,蛋白酶体被抑制,最终促进细胞凋亡。（3）随后,利用无机质谱和分子生物学等手段,对细胞摄入行为及组学结论进行验证,发现高细胞毒性的DMMTAⅤ和i AsⅢ的摄入效率均比低毒性的DMDTAⅤ和DMAⅤ高,其中DMMTAⅤ比i AsⅢ摄入效率高4倍左右,提示尽管毒性大小相似,不同形态的砷的摄入行为并不相同。组学验证结果表明,DMMTAⅤ在1/4 IC50低毒剂量暴露下,影响了电子传递链复合体Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ相关基因（SDHA、UQCRC1和COX17）表达,细胞SDH酶催化活性上调,线粒体膜电位升高,线粒体功能得到提高,细胞能量代谢中间产物ROS和ATP含量升高;并影响催化短链,中链和长链酰基辅酶A,蛋白质降解,DNA解旋蛋白复合体和核糖体过程相关基因（HEXB、CSTB、MCM3/5和RPS20）表达,说明在较低的细胞应激水平下,DMMTAⅤ主要通过促进胞内能量代谢和线粒体功能从而使细胞的功能紊乱,并降低DNA复制、蛋白质合成等细胞活动发挥相应毒性。而DMDTAⅤ则主要通过影响激活pre-m RNA 3’端卵裂和聚腺苷化、耦合转录和剪接、选择性剪接等过程中基因（CPSF6/7、FUS、ZRANB2）的表达,抑制DNA转录及m RNA剪接加工过程,从而影响正常的细胞活动。在以上分子验证过程中,i AsⅢ与DMMTAⅤ在各基因表达及部分细胞功能影响上表现的趋势一致,提示了DMMTAⅤ在环境砷暴露后紊乱细胞能量代谢,影响细胞活动并产生基因毒性方面起到了重要作用。而较低毒性的DMDTAⅤ与DMAⅤ在各基因表达上表现的趋势一致,一方面解释了DMDTAⅤ发挥毒性的途径,另一方面,DMAⅤ的细胞毒性较DMMTAⅤ和DMDTAⅤ低,且作为两者的胞内转化产物,部分解释了细胞主动解毒的生理过程。