类风湿关节炎(简称RA)是病因未明的主要以慢性、对称性多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现的自身免疫炎性疾病。其基本病理改变为滑膜炎,继而引起骨破坏与骨浸蚀;晚期则可导致关节畸形和功能严重受损。醋酸曲安奈德(TAA)为中长效糖皮质激素,在治疗RA方面,能明显抑制关节滑膜组织分泌的白细胞介素-1和肿瘤坏死因子TNF-α,从而减少毛细血管以及纤维母细胞的增生,其抗炎作用强且起效快,能够显著改善病情。目前,市售TAA混悬制剂关节腔注射给药后迅速渗透到体循环,药物在关节腔内存留时间短、药效持续时间短,给药频繁且剂量难以控制,最终导致药物不良反应增多、病人顺应性差,从而限制了其临床应用。为了延长药物在给药部位的滞留时间,减少用药次数和药物全身不良反应从而提高药物的生物利用度,达到局部给药和药物缓释的作用,本课题研究制备了醋酸曲安奈德(TAA)温敏凝胶。即以具有良好生物相容性和生物可降解性的聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)为凝胶基质,以黄原胶为助悬剂、Nacl为絮凝剂,研制出关节腔注射用醋酸曲安奈德温敏凝胶。采用恒温搅拌法制备温敏凝胶,通过单因素考察确定处方中各成分的适宜浓度范围,再以胶凝温度为考察指标,以PLGA-PEG-PLGA、黄原胶和Nacl的含量为影响因素,进行三因素三水平正交试验确定较优处方。之后通过通针性试验、沉降体积比试验以及再分散性试验确定最优处方,其胶凝温度为35.3℃。建立TAA温敏凝胶含量测定方法,采用高效液相色谱法测定药物含量,通过精密度试验、重复性试验、稳定性试验以及回收率试验等显示该检测方法精密度好,制剂稳定性良好。体外释放试验选取满足漏槽条件的含2%SDS的0.9%氯化钠溶液作为制剂溶出的释放介质进行无膜释放,结果显示:在16d内TAA温敏凝胶体外累积释药达83.31%,具有明显的缓释效果,药物体外释放主要以凝胶骨架溶蚀为主,其释药曲线符合Ritger-Peppas数学模型:Q=0.0021t1/2-0.0002,R2=0.9980。通过影响因素试验以及长期稳定性试验,以外观形态考察胶凝温度以及体外释放度为指标对制剂进行初步稳定性考察。试验结果显示高温对于TAA温敏凝胶稳定性影响很大,温度和光照试验结果提示,试剂应避光冷藏保存。本文以SD大鼠为试验对象,建立老鼠皮下气囊炎症模型,分为正常组、致炎空白对照组、TAA温敏凝胶组以及市售TAA混悬制剂组,给予不同组分药物治疗后,通过对比皮下囊物理特征、组织切片的相关评价以及ELISA试剂盒检测炎性因子TNF-α水平等来考察所制备的TAA温敏凝胶药效学。结果表明:所制备的TAA温敏凝胶相比于市售TAA混悬液对于气囊滑膜炎模型的炎症抑制作用更强、作用时间更持久。本文最后以IR820为荧光标记物,以KM小鼠为试验对象,分为市售TAA混悬制剂组和TAA温敏凝胶组,制作皮下囊炎症模型。应用Ivis Lumina XR小动物活体成像仪观察给药后0h、2h、8h、1d、3d、5d、7d、9d各组药物滞留情况。结果显示制备的TAA温敏凝胶在体内滞留时间能达到9d以上,能够达到缓释药物的目的,适用于关节腔局部用药的要求。综上所述,本文所制备的醋酸曲安奈德温敏凝胶胶凝温度适宜,制剂质量稳定,炎症抑制作用强且持久,缓释效果及滞留性良好,有望成为一种新的关节腔给药传递系统。