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背景和目的类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以对称性的外周关节侵蚀破坏为主,伴血清中出现多种自身抗体的全身性自身免疫性疾病。患病率约为0.5%-1%。除关节受累症状外,近50%患者出现发热、贫血、皮下结节、淋巴结肿大、虹膜炎等关节外表现,受累器官包括皮肤、眼、神经系统、心脏和肺脏等,以肺脏受累最常见。胸膜炎、类风湿结节、Caplan综合征、支气管扩张和间质性肺疾病等是RA患者肺部常见症状,其中,又以间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)最常见。ILD在RA患者中的发病率约为1%~40%,约50%的病例发生在RA的前3年,其平均生存期仅为2.6年。RA合并ILD早期症状不典型,容易漏诊。RA合并ILD与单纯RA患者有着不同临床表现、病理改变和预后,其确切病因和发病机制未明,目前研究较一致的认为,发病年龄、病程、男性、吸烟、类风湿因子(Rheumatoid factor,RF)阳性以及甲氨喋呤等免疫抑制剂药物应用等因素是RA合并ILD发病的危险因素。多种炎性细胞、细胞因子和化学因子如巨噬细胞、中性粒细胞、肿瘤坏死因子(TNF)-α、血小板趋化生长因子(PDGF)-β、转移生长因子(TGF)-β、白介素(IL)-1β、干扰素(IFN)、CXCL5、CXCL58、CXCL12、CXCL13等在肺纤维化形成的过程中起重要作用。肺纤维化是在肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道等肺结构的不同程度炎症所造成的损伤和修复过程中形成的。血清中高分子量的糖链抗原KL-6(Krebs von den Lungen-6,KL-6)通常表达在Ⅱ型肺泡上皮细胞,其水平升高能够直接反应肺泡破坏和炎症。抗环瓜氨酸抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,ACPA)是一种环状聚丝蛋白的多肽片段,不仅是RA的标志性抗体,而且可以直接刺激炎性细胞分泌多种细胞因子、化学因子等,在肺纤维化过程中起到一定作用。临床发现,并非所有RA合并ILD患者的血清KL-6或ACPA都为阳性。本研究旨在研究RA合并ILD患者中血清KL-6和ACPA的水平变化,并通过血清KL-6和ACPA与肺间质纤维化评分间的相关性,探讨两者与RA合并ILD的间质病变程度的相关性。方法回顾性分析于2015年8月至2016年3月至郑州大学第一附属医院风湿免疫科住院的RA合并ILD患者51例,和同期住院的RA患者51例。RA诊断满足1987年ACR的RA分类标准,RA合并ILD标准:满足2010年Bongartz T提出的RA合并ILD相关分类标准。排除标准:(1)合并或既往确诊其他肺疾病,如肺结核、慢性阻塞性肺部疾病、支气管扩张、肺部感染及肺部肿瘤等;(2)尘肺、吸入性有机物引起的肺间质疾病;(3)存在心功能不全者和其他结缔组织疾病者。收集并分析RA合并ILD和单纯RA患者的病历资料,包括年龄、病程、性别、有无吸烟史、血白细胞、血红蛋白、血小板、血白蛋白、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反应蛋白(C reactive protein,CRP)、类风湿因子分类(RF)、ACPA滴度、肺总量(Total lung capacity,TLC)、一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO%预计值)等,并根据关节肿胀、疼痛数目等计算关节疾病活动度评分DAS28(ESR),并分析血清KL-6和ACPA与HRCT肺间质纤维化评分的相关性。结果本研究共入组RA患者和RA合并ILD患者共102例,男性共40人,占39.22%(40/102),RA合并ILD组中男性22人,占43.14%(22/51),发病年龄38-79岁,平均(59.76±10.31)岁,病程2-32年,平均(8.24±6.88)年,吸烟患者18人,占35.29%(18/51);单纯RA组患者中男性18例,占29.51%(18/51),发病年龄32-75岁,平均(57.84±12.97)岁,病程1-16年,平均(6.52±3.52)年,吸烟患者10人,占19.60%(10/51)。RA合并ILD组与单纯RA组相比,男性患者人数多、吸烟比例高,发病年龄较大,病程较长,但差异无统计学意义(P>0.05)。在RA合并ILD组中类风湿因子(IU/ml)(489.04±634.15)、DAS28(ESR)(5.36±1.90)、C反应蛋白(mg/l)(58.60±52.78)高于单纯RA组类风湿因子(275.45±410.34)、DAS28(4.11±0.97)、C反应蛋白(mg/l)(39.57±40.57),两组间差异均有统计学意义(p<0.05)。RA合并ILD组血沉(mm/h)(76.48±32.54)、白细胞(×109/L)(6.75±2.42)、血小板(×109/L)(275.93±80.97),与单纯RA组血沉(64.23±30.57)、白细胞(×109/L)(5.89±3.27)、血小板(×109/L)(257.68±79.34)相比有所增高,RA合并ILD组白蛋白(g/L)为(39.83±4.32)低于单纯RA组白蛋白(g/L)(41.22±5.61),两组间的差异均无统计学意义(P>0.05)。且RA合并ILD组肺功能提示存在限制性通气障碍和弥散性通气障碍。RA合并ILD组的血清KL-6(U/ml)为(419.80±322.59)、ACPA(IU/ml)为(418.24±396.65),明显高于单纯RA组KL-6(224.14±152.86)和ACPC(191.66±168.72),且差异有统计学意义(P<0.05)。RA合并ILD组的KL-6(U/ml)与HRCT的肺间质纤维化视觉评分呈正相关(r=0.45,p<0.001)、ACPA(IU/ml)与HRCT的肺间质纤维化视觉评分无相关性(p>0.443)。结论1.与单纯RA患者相比,RA合并ILD患者血清Kl-6水平明显升高;且KL-6水平与间质病变程度相关,其升高可能反映肺间质病变加重。2.与单纯RA患者相比,RA合并ILD患者血清APCA浓度升高,且其浓度高低与间质病变程度尚不能认为呈线性相关。