研究背景烟草流行是当前社会面临的重大公共卫生问题,长期烟草使用造成致残和致死高风险,给社会和家庭带来沉重的疾病负担和经济损失。然而,尽管近年来人们对吸烟相关危害的认识有所提高,多数烟民仍处于想戒烟却难戒烟的困境。究其原因,一方面是烟草成瘾在作祟,一旦对烟草成瘾,吸烟者表现为不顾其危害的强迫性使用模式,极大地增加了戒烟的难度;另一方面,戒烟策略的制定缺乏对吸烟者个体差异的考虑及干预手段作用机制的了解,无法充分发挥其戒烟作用,致使烟民在戒烟道路上走了很多弯路。因此,弄清烟草成瘾的内在机制,并针对每个吸烟者采用个体化的戒烟策略仍是戒烟治疗领域的重要问题。针对这两方面的问题,本研究拟采用多模态磁共振成像开展烟草成瘾和戒烟治疗的神经影像学研究,(1)进一步解析烟草成瘾的神经机制,明确奖赏环路和小脑在烟草成瘾中的作用;(2)分析吸烟者个体差异的内在机制,特别是遗传相关吸烟表型的神经基础;(3)探索戒烟治疗的作用靶点和作用机制。综合考虑上述因素将有望实现个体化靶向治疗、破解戒烟难题。方法实验一:纳入65名吸烟者(年龄22-54岁)和37名非吸烟者(年龄25-56岁),依据尼古丁依赖程度,将吸烟者分为轻度成瘾者(FTND<5,n=26)和重度成瘾者(FTND≥5,n=39)。采集静息态功能磁共振图像,并计算奖赏环路感兴趣区水平的功能连接强度,比较吸烟者与非吸烟者,轻度成瘾者与重度成瘾者间的差异,并计算其与成瘾程度的相关性。实验二:纳入85名吸烟者(年龄22-54岁)和41名非吸烟者(年龄26-56岁),采集每位被试的高分辨率结构磁共振图像,运用基于体素的形态学分析(VBM)和基于SUIT的小脑模板比较吸烟者与非吸烟者间的小脑灰质体积。此外,利用静息态功能磁共振成像和基于种子点的功能连接分析检测小脑灰质体积差异相关的功能改变。实验三:纳入81名吸烟者(年龄22-54岁)和42名非吸烟者(年龄25-56岁),按MAOArs1137070基因型分为C基因型和T基因型。采用全因素设计分析rs1137070与吸烟对灰质体积和功能连接强度的交互作用,并进一步分析基因相关脑结构功能改变与吸烟行为的关系。实验四:纳入43名有戒烟意愿的吸烟者(年龄26-56岁),接受为期12周的伐尼克兰治疗。以用药最后4周(9-12周)持续戒断作为戒烟成功标准,25名戒烟成功,18名复吸。采用配对t检验比较戒烟治疗前后的脑结构功能改变;并建立Logistic回归模型确定与戒烟结果相关的影像学指标。结果实验一:与非吸烟者相比,吸烟者奖赏环路的功能连接普遍减弱。与轻度成瘾者相比,重度成瘾者右侧杏仁核与左侧伏隔核及双侧海马间功能连接增加。此外,吸烟者双侧海马间的功能连接与尼古丁依赖程度呈正相关(r=0.416,p=0.001)。实验二:基于体素的形态学分析和小脑小叶的分析均发现吸烟者双侧Crus I区的灰质体积小于非吸烟者,其中左侧Crus I区的灰质体积与尼古丁成瘾程度(FTND)呈负相关(r=-0.268,p=0.013)。此外,吸烟者与双侧CrusI区功能连接减低的脑区位于默认网络、运动系统及额颞叶。实验三:基于体素的形态学分析结果显示rs1137070与吸烟对左侧眶额回的灰质体积有显著交互作用。同时,rs1137070与吸烟交互作用改变右侧海马、左侧顶下小叶、左侧背外侧前额叶及双侧眶额回的功能连接强度。此外,左侧顶下小叶的功能连接强度与携带危险基因吸烟者的起始吸烟年龄(r=0.556,p=0.001)、烟龄(r=-0.425,p=0.014)相关。实验四:基于体素的形态学分析发现伐尼克兰戒烟治疗后,右侧腹侧纹状体、丘脑、额下回灰质密度减少,右侧额中回灰质密度增加。以这些脑区为种子点的功能连接分析发现,服用伐尼克兰后,与其他脑区间功能连接减弱,包括小脑后叶、岛叶、顶下小叶、颞中回、额下回。Logistic回归分析发现右侧额中回与右侧岛叶的功能连接及右侧腹侧纹状体与右侧颞中回的功能连接与戒烟结果相关。结论我们的发现表明(1)吸烟者存在奖赏环路功能障碍,其中海马相关的学习记忆在烟草成瘾过程中起了一定作用;(2)烟草成瘾涉及小脑灰质体积改变和皮质-小脑功能连接改变,这些可能是尼古丁成瘾相关表型(包括自动化吸烟行为、认知和情绪障碍)的基础;(3)MAOArs1137070通过影响脑结构和脑功能来构成对尼古丁成瘾的易感性,并在成瘾过程中与吸烟产生交互作用;(4)伐尼克兰引起前额叶及边缘系统结构和相关环路的改变,揭示了治疗的可能机制为减弱外界刺激效应及内在吸烟渴求。这些研究在烟草成瘾和戒烟治疗的神经机制方面做了初步探索,提示了个体化戒烟模式的可能性。