聚（丙交酯-co-乙交酯）（PLGA）具有优异的生物相容性和生物可降解性,已被美国食品与药品监督局（US FDA）批准用于医疗器械,在药物传递和组织工程领域应用广泛。目前,已经有多种基于PLGA微粒的药物制剂,如Lupron Depot、Decapeptyl和Nutropin Depot等用于前列腺癌、肺癌和生长素缺乏症的临床治疗。此外,BIND-014,第一个包载多西他赛（DTX）的主动靶向纳米药物,也是基于PLGA制备得到的。然而,基于PLGA的纳米药物仍然存在体内稳定性不足、药物早释以及药物在肿瘤细胞内释放缓慢等问题。针对上述问题,本论文围绕着如何制备稳定性高和循环时间长、肿瘤细胞摄取量大和可在肿瘤细胞内快速释放药物的PLGA纳米药物,首先创新性地制备了一种硫辛酰基封端的星形PLGA智能聚合物,在此基础上设计和制备了多种不同肿瘤靶向的、还原响应、可逆交联PLGA纳米药物用于肿瘤的高效靶向治疗。论文第二章设计合成了硫辛酰基封端的星型PLGA材料（sPLGA-LA）,在此基础上制备了可逆交联还原敏感PLGA纳米载体（sPLGA XNPs）,以DOX作为模型药物,表征了载药纳米粒在体外的稳定性、还原敏感性,以及体内的药代动力学。氢核磁共振谱图和紫外分光光度仪检测结果均显示sPLGA-LA的成功合成,LA的接枝率大于90%。由sPLGA-LA和两亲性聚合物聚乙二醇-聚丙交酯（PEG-PDLLA）共组装制备得到的sPLGA XNPs粒径为73±1.2 nm,具有较好的稳定性,在还原环境中却快速溶胀;可高效包载阿霉素（DOX）,载药量高达13.0 wt.%。在生理条件下,DOX从sPLGA XNPs中的泄露量显著低于未交联的线性和星型PLGA组（lPLGA NPs和sPLGA NPs）;而在10 mM GSH中,DOX却能快速释放。激光共聚焦显微镜（CLSM）和流式细胞仪（FACS）测试结果均表明,DOX-sPLGA XNPs孵育的B16F10黑色素瘤细胞比DOX-sPLGA NPs和DOX-lPLGA NPs孵育的细胞显示出更强的荧光强度;细胞毒性实验（MTT）结果显示其半抑制浓度(IC₅₀)为1.8μg/m L,比DOX-sPLGA NPs和DOX-lPLGA NPs分别降低了2.4和4.2倍。药代动力学研究证明,sPLGA XNPs具有比lPLGA NPs和s PLGA NPs更长的循环时间（半衰期为4.94 h）和显著提高的药时曲线下面积（AUC）。这些结果表明,硫辛酰基封端的星型PLGA（sPLGA-LA）不仅合成简单而且可以非常方便地用于制备智能纳米药物载体,与常规线性PLGA制备的纳米载体相比,表现出稳定性高和还原响应性好等多种优异性能。具有良好的肿瘤靶向性是高效肿瘤治疗的关键。论文第三章中为了拓展sPLGA XNPs的主动靶向性,在纳米粒制备过程中通过简单引入cRGD多肽修饰的PEG-PDLLA（cRGD-PEG-PDLLA）得到了表面偶联cRGD的、可逆交联、还原敏感PLGA纳米粒（cRGD-sPLGA XNPs）,可主动靶向到a_vb₃过表达的B16F10细胞。DLS测试结果表明载DOX的靶向纳米粒（DOX-cRGD-sPLGA XNPs）的粒径为91.0±0.6 nm,FACS测试结果显示,在纳米粒表面cRGD密度为48%时,被B16F10细胞的摄取量比非靶向组（DOX-sPLGA XNPs）提高了2倍,同时CLSM拍摄细胞图片显示DOX-cRGD-sPLGA XNPs能将DOX高效递送至细胞核内。MTT实验显示DOX-cRGD-sPLGA XNPs对B16F10细胞的IC₅₀为0.92mg/m L,比非靶向组降低了1.95倍。生物分布实验结果显示,DOX-cRGD-sPLGA XNPs在荷B16F10黑色素瘤的小鼠中具有较好的靶向性,在肿瘤的富集量高达10.96 ID%/g。体内抗肿瘤实验结果显示,和非靶向组及PBS组相比,DOX-cRGD-sPLGA XNPs体现了更有效的肿瘤抑制、延长了小鼠的生存时间（生存中值为38天）,并且显著降低了药物的毒副作用。本章结果表明通过简单引入带有配体分子的嵌段聚合物制备具有主动靶向、还原敏感、可逆交联和高度稳定的PLGA纳米药物是一个方便可行的策略,具有良好的应用前景。论文第四章通过HA-PDLLA嵌段聚合物和sPLGA-LA的共组装制备得到了具有CD44靶向的还原敏感、可逆交联PLGA纳米粒（HA-sPLGA XNPs）,用于DTX对A549肺癌的靶向递送。这个体系的优势在于,具有CD44主动靶向性的HA-sPLGA XNPs仅由sPLGA-LA与单一两亲性聚合物HA-PDLLA共组装得到,纳米粒组成简单。HA-sPLGA XNPs能够有效地装载DTX,在理论载药量为10 wt.%时,实际载药量为5.2 wt.%,DTX-HA-sPLGA XNPs粒径为105.5±0.5 nm。FACS和CLSM结果均表明HA-sPLGA XNPs能够快速进入A549细胞,加入HA对细胞表面CD44封闭之后,进入细胞的纳米粒明显减少。FACS定量结果显示加入HA对CD44封闭之后,纳米粒与细胞共同孵育4 h,细胞对纳米粒的摄取量降低了一倍,这些结果均表明HA-sPLGA XNPs通过CD44受体介导的方式内吞进入A549细胞。MTT实验结果表明,孵育48 h后,DTX-HA-sPLGA XNPs的IC₅₀约为0.18μg/mL,分别比未交联组、线性PLGA对照组低了2.1和6.7倍,这与其能够在细胞内快速释放药物有很大关系。体内实验发现,DTX-HA-sPLGA XNPs具有显著延长的循环时间（4.18 h）和高肿瘤组织富集量（9.49 ID%/g）。体内抗肿瘤结果显示,DTX-HA-sPLGA XNPs在皮下荷A549肺癌裸鼠体内的肿瘤抑制率（TIR）为86.4%,分别是未交联组、线性PLGA对照组和自由DTX组的1.2、1.4和1.9倍。具有主动靶向性的、还原敏感、可逆交联HA-sPLGA XNPs制备简便集多种功能于一体,为CD44过表达肿瘤的高效靶向治疗提供了新的选择。针对复杂的肿瘤微环境导致的纳米药物的摄取量低、肿瘤组织的穿透性差的问题,论文第五章进一步拓展了PLGA纳米粒的功能,通过引入GE11多肽和细胞穿透肽TAT修饰的PEG-PDLLA（GE11-PEG-PDLLA和TAT-PEG-PDLLA）制备得到了表面偶联有GE11和TAT两种多肽的PLGA纳米粒,它不仅可以主动靶向到EGFR过表达的MDA-MB-231三阴乳腺癌细胞,而且具有很强的肿瘤渗透能力,同时兼具高稳定性和还原敏感性。本章将此载体用于装载FDA批准的乳腺癌化疗药物多西他赛得到多功能的DTX-GE11/TAT-sPLGA XNPs,评估了其对于EGFR过表达的三阴乳腺癌的治疗效果。令人惊喜的是,FACS测试结果显示,MDA-MB-231细胞对GE11/TAT-sPLGA XNPs的摄取量分别是GE11单靶向组和无靶向组的9.9和18.8倍;MTT结果显示DTX-GE11/TAT-sPLGA XNPs的IC₅₀（0.05μg/m L）分别比GE11单靶向组和无靶向组降低了4.6和9.8倍。对肿瘤组织进行免疫荧光染色后用荧光显微镜观察发现GE11/TAT-sPLGA XNPs在肿瘤组织的富集量明显高于单一靶向组和无靶向组,说明其具有较强的肿瘤组织渗透能力。DTX-GE11/TAT-sPLGA XNPs在Balb/c小白鼠体内的循环半衰期为4.86 h,在荷MDA-MB-231皮下肿瘤的裸鼠体内肿瘤组织的富集量为9.73%ID/g,相对于GE11单靶向组和无靶向组分别提高了1.89和3.12倍。体内治疗实验结果显示,其可完全抑制肿瘤生长而且无系统毒副作用,小鼠在60天内全部存活（GE11单一靶向组和无靶向组的生存中值分别为42和30天）。GE11/TAT-sPLGA XNPs这种双多肽修饰的多功能PLGA纳米粒,具有较好的靶向性、较强的肿瘤渗透作用同时具备高稳定性和还原敏感性,为肿瘤的高效靶向治疗提供了新的治疗方案。第六章对全文工作进行全面总结,并对今后工作做了展望。