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背景与目的：肝素诱发血小板减少症(Heparin-induced thrombocytopenia, HIT)是肝素治疗最常见的药物源性并发症,严重影响这些患者的预后。维持性血液透析(Maintenance haemodialysis,MHD)需要反复高频次的使用肝素,因此更具有发生HIT的风险。中国慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)患病率超过10%,因尿毒症而需要血液净化治疗的患者预计100～200万。按照全国血液净化病例信息登记的数据,目前我国接受血液透析治疗的患者超过23万,但是中国目前尚无大样本MHD患者的HIT相关研究报道。因此我们联合北京、沈阳和大连三个城市10家三级甲等医院血液净化中心,首次完成了中国MHD患者HIT危险因素的大样本多中心研究。外源性肝素可以与体内血小板第4因子(Platelet factor-4,PF4)形成血小板第4因子/肝素(PF4/H)复合体,作为一种抗原性极强的复合物,可诱导体内形成抗-FP4/H抗体。抗-FP4/H抗体在HIT发病过程中起到十分重要的作用,MHD患者抗-PF4/H抗体水平和阳性率是HIT相关临床研究的焦点之一。并且,抗-PF4/H抗体与PF4/H复合物结合形成的PF4/H/抗体复合物,可以激活血小板,最终引发血栓栓塞事件。因此,抗-FP4/H抗体水平与血栓栓塞发生及其预测的研究日益受到重视。但目前主要集中于心脏外科手术体外循环抗凝的患者,而对MHD患者研究相对较少。此外,目前对HIT尚缺乏有效的预防和治疗方法。阿司匹林作为最常用的抗血小板药物广泛应用于临床,也有国外学者推测阿司匹林可能预防HIT,但是缺乏大样本临床研究证实。基于上述背景,本研究目的在于：①明确中国MHD患者抗-PF4/H抗体阳性率；②阐明影响MHD患者抗-PF4/H抗体的因素；③解析MHD患者血栓栓塞事件与抗-PF4/H抗体浓度的关联；④验证阿司匹林对抗-PF4/H抗体阳性MHD患者的血小板减少和血栓栓塞发病率的影响；⑤探讨MHD患者血栓栓塞事件预测方法。材料与方法：本研究由1项横断面研究和1项纵向队列研究组成。横断面研究主要明确MHD患者抗-PF4/H抗体阳性率及其影响因素。纵向队列研究主要阐明MHD患者抗-PF4/H抗体阳性与血栓栓塞事件发生的关系,初步建立并验证MHD患者血栓栓塞事件预测模型。10家血液净化中心最终纳入813例MHD患者。于2009年11月至12月间各个血液净化中心收集、分离和-40℃冻存全部入组患者透析前血清标本,其后全部血清样本送至解放军总医院、全军肾脏病重点实验室,统一进行ELISA-PF4/H抗体检测。患者的临床信息由各个血液净化中心指定医生负责收集整理后,汇总至解放军总医院、全军肾脏病重点实验室,由指定人员输入数据并建立数据库。本研究同时测定了北京、沈阳和大连三市的326例健康志愿者血清抗-PF4/H抗体,作为生理性抗-PF4/H抗体分布特征；并将生理性抗-PF4/H抗体的分布上限定义为抗-PF4/H抗体阳性的界值。纵向队列研究人群来自解放军总医院血液净化中心136例MHD患者(全部患者均来自于横断面研究中的MHD患者)。从2009年12月至2010年11月记录了该136例患者每个月的血小板计数、实验室检查结果及所有血栓栓塞事件。按照抗-PF4/H抗体阳性和是否服用阿司匹林将患者分为4组,比较4组患者12个随访月中血小板减少发生率,血小板计数,D-二聚体浓度及血栓栓塞事件的发病率。结果：①健康人血清抗-PF4/H抗体浓度为16.8±4.6ng/mL,MHD患者血清抗-PF4/H抗体浓度为28.1±15.9ng/mL,两者存在显著差异(p=0.001)。②以健康人血清抗体均值+3SD(即第99百分位数)作为抗-PF4/H抗体阳性届值,则MHD患者抗体阳性患者为255例,抗体阳性率为31.4%。③经组间比较和Logistic回归分析显示：MHD患者的血清抗-PF4/H抗体阳性率与年龄、每周透析次数和抗凝剂类型(普通肝素或低分子肝素)显著相关,而与透析龄和性别无明显相关。④10家不同血液净化中心患者的血清抗-PF4/H抗体阳性率波动于14.9%～58.0%,存在显著差别；并且不同血液净化中心使用肝素/低分子肝素的比例是导致血清抗-PF4/H抗体阳性率率差异的重要原因。⑤血清抗-PF4/H抗体阳性患者中,服用阿司匹林的患者点时间血小板减少发生率和D-二聚体浓度均显著低于未服用阿司匹林的患者。⑥抗-PF4/H抗体阳性的MHD患者中,血小板减少和血栓栓塞事件发生率,服用阿司匹林患者显著低于未服用阿司匹林患者。⑦抗-PF4/H抗体阴性的MHD患者中,血小板减少和血栓栓塞事件发生率与是否服用阿司匹林无明显关联。⑧COX风险比例模型分析显示：抗-PF4/H抗体阳性是血栓栓塞事件的独立危险因素；而服用阿司匹林不是栓塞的独立影响因素,其作用依赖于一定抗-PF4/H抗体水平。⑨⑩通过对血栓栓塞事件的危险因素分析,采用Logistic回归建立了血栓栓塞风险预测模型,经ROC曲线下面积的比较证实：利用该模型对血栓事件预测的准确度,显著高于单纯的血清抗-PF4/H抗体水平。结论：①中国北方城市MHD患者血清抗-PF4/H抗体阳性率为31.4%；②患者的增龄、每周3次透析、使用普通肝素是MHD患者抗-PF4/H抗体阳性率增高的危险因素；③抗-PF4/H抗体阳性患者的血小板减少和血栓栓塞事件发生率显著增加；④阿司匹林可以减少抗-PF4/H抗体阳性MHD患者的血小板减少和血栓栓塞事件发生率；⑤利用临床资料联合抗-PF4/H抗体检测建立的预测模型,预测血栓栓塞事件的准确度显著高于单纯的血清抗-PF4/H抗体水平。