KCNN4与S100A14对满意肿瘤细胞灭术后的浆液性卵巢癌患者复发的预测价值

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目的:大约50-75%的浆液性卵巢癌患者在一线治疗方案完成后的18月内会复发,但是传统的临床指标很难准确地预测患者复发的可能性。本研究旨在筛选与满意肿瘤细胞减灭术后的浆液性卵巢癌患者复发相关的基因,并评估这些基因作为浆液性卵巢癌复发预测指标的预测能力。方法:从“curated Ovarian Data”包中筛选、下载符合纳入标准的浆液性卵巢癌患者的芯片以及RNA测序数据集。利用信噪比挑选各个入选数据集中,复发患者与非复发患者之间表达差异的基因。选择每个数据集中,高信噪比的前2000个基因,最终获得2个共同基因,即KCNN4和S100A14。利用Fisher’s精确检验、log rank检验等,检测KCNN4和S100A14 m RNA表达水平与满意肿瘤细胞减灭术后浆液性卵巢癌患者复发可能性的相关性。利用4种机器学习算法,构建复发预测模型。基于STRING数据库构建KCNN4与S100A14交互作用网路,并提取两基因间最短的连接路径,利用贝叶斯网络,基于爬山算法推测该路径中基因间可能的调控方向。通过超几何测试,对KCNN4与S100A14交互作用网络进行GO、KEGG和REACTOME富集分析。利用免疫组化技术,在127例行满意肿瘤细胞减灭术的浆液性卵巢癌患者的癌组织中,检测KCNN4与S100A14的蛋白表达情况。log rank检验、单因素与多因素COX分析验证KCNN4与S100A14蛋白表达水平对满意肿瘤细胞减灭术后浆液性卵巢癌患者复发的预测能力。结果:经筛选,本研究纳入来自5个不同平台共838例样本的7个数据集,分别是:TCGA中卵巢癌的芯片数据集(TCGA)、TCGA中卵巢癌的RNA测序数据集(TCGA RNASeq)、GSE17260、GSE26193、GSE30161、GSE49997和GSE9891。总体来说,在7个数据集中,KCNN4或S100A14 m RNA高表达与满意肿瘤细胞减灭术后浆液性卵巢癌患者复发率增高显著相关。KCNN4与S100A14的m RNA表达值正相关。除个别情况外之外,KCNN4和S100A14 m RNA的表达水平与临床病理特征无显著相关性。KCNN4的m RNA表达值与其拷贝数变化显著正相关(p=1.918e-05),而与其甲基化水平显著负相关(p=0.0179);S100A14的m RNA表达值与其甲基化水平显著负相关(p=2.787e-13)。以TCGA作为训练数据集,利用线性核支持向量机,基于KCNN4与S100A14的m RNA表达值,构建的满意肿瘤细胞减灭术后浆液性卵巢癌患者的复发预测模型,在其余6个数据集中验证,展现了最优的预测能力。KCNN4与S100A14为中心的作用网络主要参与钾离子转运。KCNN4与S100A14二者之间最短的调控路径被提取,即:KCNN4-UBA52-KLF4-S100A14。本院的样本中验证发现,KCNN4与S100A14蛋白表达水平,是满意肿瘤细胞减灭术后浆液性卵巢癌患者复发的独立预测因子。结论:无论是蛋白或m RNA水平,KCNN4和S100A14表达增高与满意肿瘤细胞减灭术后的浆液性卵巢癌患者的复发可能性增高显著相关。这项发现或有助于浆液性卵巢癌的个性化治疗。
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