阿片类物质（如吗啡、海洛因等）具有强大的镇痛效应，但极易产生耐受和依赖，而且戒断症状非常严重，这不仅极大地限制了其临床应用，而且其滥用和依赖也严重危害社会安定。本研究的目的在于探讨吗啡耐受依赖的细胞分子机制，以求在众多环节中为阿片类物质耐受依赖的防治寻找新的突破。为此，建立小鼠吗啡耐受依赖动物模型及SH-SY5Y神经细胞类吗啡依赖样细胞模型。从细胞信息传递入手，观察吗啡耐受依赖动物小脑、纹状体、海马及大脑皮层及SH-SY5Y细胞中一些信使物质、蛋白激酶PKA及PKC活性变化及其对信息传导通路中的一些关键酶AC、NOS、sGC、PDE等酶的活性及转录因子c-Fos的磷酸化调节，研究吗啡耐受依赖中的蛋白磷酸化机制。本实验的主要结果如下： 1．小鼠吗啡耐受依赖模型的建立：小鼠每日递增剂量皮下注射（s．c．）吗啡7天，给药至第4天吗啡镇痛作用已不明显；末次给药后2h，s．c．注射纳洛酮可诱发小鼠戒断症状，跳跃反应发生率达100％，体重明显下降，出现腹泻、睑下垂、双后肢站立、自发活动增加等。表明递增给药可建立小鼠吗啡耐受依赖模型。 2．吗啡耐受依赖小鼠脑组织cAMP、cGMP及磷酸肌醇含量的变化：吗啡耐受依赖小鼠纹状体、海马、大脑皮层cAMP水平升高而相应部位cGMP含量明显下降，以纹状体、皮层变化最为显著。吗啡耐受依赖小鼠纹状体IP及IP₃、大脑皮层IP含量均高于对照，而且纹状体、皮层中磷酸肌醇总量（IP+IP₂+IP₃）也明显增加，可以看出吗啡耐受依赖小鼠脑组织中与阿片受体耦联的胞内第二信使的变化主要是在纹状体和大脑皮层，而且此变化由中枢阿片受体所介导。 3．吗啡耐受依赖小鼠脑组织PKA及PKC活性的变化及PKA、PKC抑制剂对小鼠吗啡依赖形成过程的干预：吗啡耐受依赖小鼠纹状体、海马、皮层可溶相PKA活性、小脑及皮层可溶相PKC活性明显升高，而纹状体可溶相PKC活性下降，但其膜相PKC