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目前获FDA批准上市的阿尔茨海默症治疗药物绝大部分都是基于“胆碱能假说”治疗策略,分别为AChE选择性抑制剂和BChE选择性抑制剂。具多重作用的胆碱酯酶抑制剂已成为治疗AD的研发热点。本课题组开发的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯(XQ528)为新型母核的苯氨基甲酸酯类AChE选择性抑制剂,具有抑制AChE、APP表达和抗炎的多重治疗AD作用,已列为国家重大创新药物专项综合平台项目中孵化药物。以XQ528为先导物,在它的苯氨甲酰基的苯环上取代不同的吸电子基团、供电子基团或具立体因素的脂溶性基团,设计和合成11个目标化合物,探讨苯环的电性和立体因素对AChE/BChE抑制活性和选择性以及对抑制APP表达的影响。以取代苯胺为原料,与双(三氯甲基)碳酸酯反应生成取代苯异氰酸酯,再与(-)-美普他酚酯化为取代苯氨基甲酸-(-)-美普他酚酯。胆碱酯酶抑制活性结果显示,供电子效应有利于胆碱酯酶抑制活性,吸电子效应不利于活性,其中目标化合物9的AChE抑制活性达到了0.026nM,大大优于XQ528,可作为强效高选择性AChE抑制剂进一步研究。亲水基团取代,或苯环4位大体积基团(尤其是异丙基)取代,有利于提高BChE选择性。其中目标化合物5和7的BChE抑制活性和选择性均优于畅销药物利斯的明,活性分别增强833倍和1000倍,选择性分别提高6倍和35倍,是值得进一步研究的强效高选择性BChE抑制剂。剖析现有氨甲酸酯类AChE抑制剂结构,发现酚氧原子和碱性氮原子距离在一定范围之内。我们将药效基团构象限制,设计以1,2,3,4,5,6-六氢氮杂革并[4,3-b]吲哚和1,2,3,4,5,6-六氢氮杂(?)并[3,2-b]吲哚为母核的苯氨基甲酸酯类衍生物。合成中将目标化合物的R基团由甲基改为苄基,打破分子平面性,改善溶解性,在化学易合成性和类药性上都会有所提高；另外改进中间体40的合成工艺,用一锅合成法代替Fischer吲哚环合和肟化两步,收率由48%提高到62%。最终合成得到2-甲基-6-苄基-1,2,3,4,5,5a,6,10b-八氢氮杂(?)并[4,3-b]吲哚-9-基苯氨基甲酸酯(47),初步药理结果显示其为中等强度BChE选择性抑制剂。全文共涉及33个化合物的合成,其中22个为新化合物。目标化合物13个,均为新化合物。