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结直肠癌是死亡率最高的癌症之一。慢性炎症在结直肠癌发生中发挥了重要作用。许多流行病学和临床研究显示,慢性炎症增加结直肠癌发生。在结直肠炎相关的肿瘤发生中,起始炎症细胞因子的产生不断增加和持续激活NF-κB和STAT3炎症信号通路,而形成一个正反馈调节通路,这不仅促进结直肠癌发生,而且还进一步刺激生长因子和炎性因子的产生。结直肠炎还通过促进肠表皮细胞内基因组DNA损伤和表观遗传学的改变而促进正常肠细胞恶性转化。最近研究表明miRNA在结直肠癌表达异常,并与结直肠癌的进展和临床预后明显相关。不同的肿瘤信号通路可以影响相同的miRNA,反过来单一 miRNA可以调控一系列靶基因的表达。miRNA还作为突变的蛋白激酶或肿瘤驱动基因的下游效应分子,因而靶向miRNA可特异性治疗肿瘤并克服其耐药性。miR-148a具有调节炎症、免疫和肿瘤生长的功能。但它在结直肠炎和结直肠癌中的生理作用仍然不清楚。本研究发现miR-148a缺失激活NF-κB和STAT3等促进癌症生长的相关信号通路而使小鼠更易患结直肠炎和其相关的肿瘤。进一步研究发现血液和肠组织的miR-148a缺失对结直肠炎和其相关肿瘤起着重要作用。miR-148a杂合缺失促进Apcmin/+小鼠的小肠和结直肠癌的发生。恢复miR-148a表达抑制自发性和致癌药物诱导的肠癌发生。单独和共同饲养小鼠实验发现miR-148a缺失改变肠道微生物的平衡和细胞因子产生。miR-148a在结直肠癌病人中低表达,且miR-148a表达与病人临床分期和生存率显著相关。miR-148a直接靶向 GP130、IKKα、IKKβ、IL1R1 和 TNFR2等NF-κB和 STAT3的上游调控因子而抑制NF-κB和STAT3的活化。P65和DNMT3A组成的复合体介导miR-148a基因启动子的高度甲基化而抑制miR-148a的转录。这些结果表明miR-148a缺失激活NF-κB、STAT3信号和改变肠道微生物平衡而促进结直肠炎和其相关肿瘤的发生。这有助于阐明结直肠炎和其相关肿瘤的发病机理,可能为防治这类疾病提供理论基础。