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目的:硫化氢(Hydrogen sulfide,H2S)作为一种新型内源性气体神经调节分子,在中枢神经系统机能的调节中发挥重要作用,可通过调节腺苷酸环化酶/环磷酸腺苷/c AMP反应原件结合蛋白(AC-c AMP-p CREB)信号通路,改善神经系统病变所致的认知、学习、记忆等功能异常。本实验旨在探讨在慢性吗啡成瘾过程中,硫化氢能否通过影响吗啡成瘾大鼠海马区内AC-c AMP-PKA-p CREB信号通路调节吗啡成瘾所导致的大鼠脑认知功能障碍。方法:按剂量逐日递增原则,背部皮下注射盐酸吗啡建立慢性吗啡成瘾动物模型,并采用H2S外源性供体Na HS和胱硫醚-β-合酶(脑内内源性H2S合成酶)抑制剂羟胺(hydroxylmine,HA)进行干预;将24只SD大鼠随机分为四组:空白对照组(Con组),吗啡成瘾组(Mor组),吗啡成瘾+Na HS处理组(Mor+S组),吗啡成瘾+HA处理组(Mor+HA组);利用Morris水迷宫检测大鼠学习记忆能力,酶联免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)方法检测大鼠海马组织腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)、环磷酸腺苷(Cyclic Adenosine Monophosphate,c AMP)及蛋白激酶A(Protein Kinase,PKA)水平变化,免疫印迹法检测磷酸化的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(phosphorylated c AMP response element-binding protein,p CREB)蛋白水平变化。结果:(1)Morris水迷宫结果显示:与Con组比较,Mor组和Mor+HA组大鼠学习记忆能力明显下降(P<0.05);Mor+S组学习记忆能力较Mor组和Mor+HA组明显提高(P<0.05)。(2)ELISA结果显示:Mor组和Mor+HA组海马组织AC、c AMP、PKA水平与Con组比较明显下降(P<0.05或P<0.01),Mor+S组海马组织AC、c AMP、PKA水平明显高于Mor组和Mor+HA组(P<0.05或P<0.01),Mor组和Mor+HA组比较无明显差异(P>0.05)。(3)吗啡成瘾后大鼠海马组织p CREB蛋白表达下调,明显低于Con组(P<0.01),采用H2S外源性供体Na HS干预后吗啡成瘾大鼠海马组织p CREB蛋白表达上调,Mor+S组p CREB蛋白表达显著高于Mor组和Mor+HA组(P<0.01),Mor组和Mor+HA组p CREB蛋白表达相比无统计学差异(P>0.05)。结论:长期反复使用阿片类药物可导致大鼠海马组织AC-c AMP-PKA-p CREB信号通路下调及学习记忆能力下降;外源性H2S可通过上调吗啡成瘾大鼠海马组织AC-c AMP-PKA-p CREB信号通路改善其学习记忆能力。