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羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin,HCPT)是从珙桐科植物喜树中提取得到的微量生物碱,抗瘤谱广,且与其他常用抗肿瘤药无交叉耐药性。对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、慢性粒细胞白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。目前作为临床抗肿瘤的一线用药。由于其水不溶脂难溶的性质,市售羟基喜树碱注射液是将药物以开环形式溶解于氢氧化钠溶液中,引起药物抗肿瘤活性降低,给药频繁,胃肠道不良反应严重等临床问题,从而在一定程度上限制了其应用。为了降低现有制剂的毒副作用及在溶液中的开环问题,本课题研制了羟基喜树碱静脉注射脂肪乳,本课题研究的主要内容包括:1羟基喜树碱注射脂肪乳的处方前研究建立了羟基喜树碱体外HPLC分析方法,测定了羟基喜树碱在不同pH值磷酸盐缓冲液中的解离平衡常数,在不同液态油中的溶解度,考察了药物在正辛醇/水、正辛醇/生理盐水中的表观分配系数,为设计处方、确定工艺条件及建立体内分析方法提供依据。2羟基喜树碱注射脂肪乳处方及制备工艺研究选取了不同磷脂和液态油进行处方的单因素考察,在进行制备工艺的研究中,分别考察了乳化方法、乳化温度、均质压力及均质次数对乳化效果的影响,筛选出了最优的工艺条件,并在此基础上以包封率为评价指标,通过正交设计实验进一步对处方进行优化,经过处方优化后制备的羟基喜树碱注射脂肪乳粒径分布大小均匀,包封率高。3羟基喜树碱注射乳剂体外释放及初步安全性评价测定了在PBS缓冲液中药物的开环百分率,研究了药物在缓冲液中的体外释放行为。在药物基本安全性评价中,红细胞溶血实验结果表明HCPT注射脂肪乳无明显的体外溶血作用,异常毒性实验结果显示制剂符合基本安全要求。4羟基喜树碱鸦胆子油乳剂的药动学研究大鼠单剂量注射HCPT注射液,HCPT乳剂,鸦胆子油乳和HCPT注射液混合物的药动学结果表明,HCPT注射液在体内快速分布及消除,t1/2只有30min,经小鼠尾静脉注射2h后即检测不到血药浓度;HCPT注射脂肪乳显著延长了HCPT在体内的循环时间,提高了生物利用度。这有利于提高作用于细胞周期S期药物(喜树碱类抗肿瘤药物)的疗效。5 HCPT注射脂肪乳组织分布研究小鼠单剂量注射HCPT注射液,HCPT乳剂,鸦胆子油乳和HCPT注射液混合物的组织分布结果表明,HCPT注射脂肪乳显著改变了药物的组织分布。在静脉给药时被单核巨噬细胞系统及网状内皮系统(RES)识别并吞噬,在吞噬细胞比较丰富的肝、脾内高浓度蓄积,在治疗RES系统肿瘤时能够提高局部药物浓度,减小全身的毒副作用。