【摘 要】
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第一部分8例IL12RB1、IFNGR1突变致MSMD的临床及分子特征目的:探讨我国孟德尔遗传分枝杆菌易感性疾病的临床、分子特征与治疗情况。方法:（1）总结2020年6月至2021年12月于我院就诊的来自7个家系的8例MSMD患者的临床资料、实验检查结果、NGS基因及家系分析,流式细胞术检测细胞表面IFNγR1、IL12Rβ1表达及中性粒细胞呼吸爆发,流式和Westernblot检测胞内STAT1
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第一部分8例IL12RB1、IFNGR1突变致MSMD的临床及分子特征目的:探讨我国孟德尔遗传分枝杆菌易感性疾病的临床、分子特征与治疗情况。方法:（1）总结2020年6月至2021年12月于我院就诊的来自7个家系的8例MSMD患者的临床资料、实验检查结果、NGS基因及家系分析,流式细胞术检测细胞表面IFNγR1、IL12Rβ1表达及中性粒细胞呼吸爆发,流式和Westernblot检测胞内STAT1、p STAT水平,流式细胞术检测IL12-IFNγ轴功能。（2）随访IL12RB1和IFNGR1突变致MSMD患者干扰素γ治疗疗效。（3）检索国内外文献,总结分析已报道案例。结果:7例患者均以播散性分枝杆菌感染为主要表现,常规免疫功能无明显异常,流式检测发现4例AD遗传IFNGR1缺陷患者的IFNγR1蛋白表达高于健康对照,2例AR遗传IL12RB1缺陷患者的IL12Rβ1表达低于健康对照。P1、P3流式检测显示IL12-IFNγ轴功能受损。基因检测分析证实4例IFNGR1和4例IL12RB1突变。P1有BCG、耐药TB感染且长期规律抗痨无效,P7播散性卡介苗感染、多发中轴骨骨质破坏前期抗痨不佳,P8有BCG感染、NTM耐药,全身多发骨质破坏及皮肤脓肿,抗痨不佳,3例经干扰素γ治疗后临床症状明显改善,感染控制。结论:经临床分析、基因及蛋白检测,确诊4例IFNGR1和4例IL12RB1突变致MSMD免疫缺陷病患儿,为国内首次详细的大宗病例系列报道。MSMD中IL12RB1和IFNGR1最常见,对于卡介苗严重不良反应、播散性分枝杆菌感染、家族中结核夭折史,应尽早检测蛋白表达、IL12-IFNγ轴功能和基因分析确诊,尽可能避免接种活疫苗如BCG。有限的3例资料表明干扰素γ联合抗结核药物对IFNGR1、IL12RB1缺陷患者的难治性结核有明显疗效。第二部分STAT1缺陷的系统评价目的:收集报道STAT1-GOF和LOF病例的文献,系统总结其临床、诊断、分子和治疗特征。方法:数据库中系统检索截至2020.5.23前的文献,提取确诊STAT1-GOF或LOF突变的临床实验室等数据。结果:108篇文献中报道442名STAT1-GOF,临床表现慢性皮肤粘膜念珠菌病（CMC;410/442）,下呼吸道感染（210/442）,自身免疫性甲状腺疾病（102/442）,87.8%的GOF患者有Th17减少。25例接受造血干细胞移植,10人死亡。12例接受JAK抑制剂治疗症状得到改善。21篇文献报道39例STAT1-LOF患者。最常见的临床表现是MSMD（29/39）,其次是骨髓炎（16/39）,淋巴结病（9/39）。LOF突变类型有错义突变、插入缺失、移码突变。淋巴细胞分类和免疫球蛋白水平无明显异常。18人需要抗痨治疗,3人接受造血干细胞移植,1人死于爆发性EB病毒感染。结论:STAT1 GOF突变常常表现为早发CMC、细菌性呼吸道感染或者自身免疫性甲状腺疾病同时有Th17下降和体液免疫缺陷。HSCT不作为首选。而免疫球蛋白替代和JAK抑制剂是比较有效的方法。STAT1-LOF缺陷更复杂,通常引起早发MSMD、骨髓炎、呼吸道感染、疱疹病毒感染。抗痨是主要治疗方案。需要更多案例或临床试验探究HSCT治疗。
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