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目的芬戈莫德(FTY720)是由子囊菌棒束孢中分离出的多壳球菌素合成而来,在体内被鞘氨醇激酶2(SK2)快速磷酸化,生成活性物质FTY720-P,它是1-磷酸鞘氨醇(S1P)的结构类似物,可与4种G蛋白偶联受体S1P1,S1P3-5相结合,调节多种生物学过程,如血管生成、细胞分化及凋亡、器官发育、淋巴细胞循环、骨代谢等。慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)的发生发展过程中,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)发挥着重要作用,AngⅡ是其主要效应分子。AngⅡ灌注大鼠可出现肾小球系膜细胞增生、细胞外基质沉积,肾小管萎缩、扩张、管型形成,小管间质单核细胞浸润,间质纤维化等病理改变。FTY720能通过免疫抑制作用改善单侧输尿管梗阻、次全肾切除、糖尿病、抗肾小球基底膜肾小球肾炎等模型肾损伤,但该药物是否能减轻以单核细胞浸润为主的AngⅡ灌注肾损害尚未见报道。本实验采用AngⅡ灌注大鼠肾损伤模型,通过FTY720干预,观察肾损伤变化情况并探讨其可能作用机制。方法36只体重为180-200g的SPF级雄性SD大鼠,适应性饲养1周后,按随机数字表法随机分三组,每组12只:AngⅡ灌注组(以400ng/kg.min浓度持续皮下微量泵泵入)、FTY720干预组(AngⅡ以400ng/kg.min浓度持续泵入+FTY720以0.5mg/kg.d灌胃干预)、生理盐水灌注组(与AngⅡ灌注量相等)。每周收集各组大鼠24小时尿液,测定24h尿蛋白含量,分别于第14天、28天处死大鼠,留取血液及肾脏标本,试剂盒检测血及肾组织丙二醛(MDA)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)的含量;光镜观察各组肾组织病理学改变;免疫组织化学法检测肾NADPH氧化酶4(Nox4)的表达及分布,免疫印迹法检测肾皮质Nox4的表达。体外培养条件永生性小鼠足细胞,分为正常组、AngⅡ刺激组(0.1umol/L)、FTY720 干预组(AngⅡ 0.1umol/L +FTY720 5umol/L)、FTY720刺激组(5umol/L),划痕实验检测各组足细胞的迁移能力。结果1)与同期生理盐水灌注组相比,AngⅡ灌注组大鼠血肌酐、尿素氮、尿蛋白排泄增加,血清白蛋白显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),上述变化呈时间依赖性,FTY720干预组血肌酐、尿素氮水平减低,白蛋白升高,尿蛋白排泄减少,差异有统计学意义(P<0.05);2)肾脏病理学示AngⅡ灌注组肾小球系膜细胞增生,系膜基质沉积,肾小管上皮细胞脱落,部分肾小球硬化、萎缩,FTY720干预组可见系膜细胞增生程度减轻,系膜基质沉积减少,肾小管上皮细胞脱落减少;3)与同期生理盐水灌注组相比,AngⅡ灌注组大鼠血及肾组织MDA含量显著增加,T-SOD活性显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),FTY720干预组血及肾组织MDA降低,T-SOD活性增加,差异有统计学意义(P<0.05);4)免疫组织化学显示,生理盐水灌注组大鼠肾Nox4主要表达在肾小管,AngⅡ灌注组Nox4主要沿肾小管分布,分布特点与生理盐水灌注组相同,但AngⅡ灌注组Nox4表达显著增强,差异有统计学意义(P<0.05),FTY720干预组Nox4表达减弱,与AngⅡ灌注组相比,差异有统计学意义(P<0.05);免疫印迹法检测各组肾皮质Nox4的表达结果与上述一致;5)AngⅡ刺激组足细胞迁移增加,较正常组相比,差异有统计学意义(P<0.05),FTY720干预后足细胞迁移能力下降,较AngⅡ刺激组相比,差异有统计学意义(P<0.05)。结论FTY720可通过减轻AngⅡ灌注大鼠肾脏局部及全身氧化应激、保护足细胞来改善肾组织病理损伤并保护肾功能。